脂氧素a的制作方法

来自 : www.xjishu.com/zhuanli/26/0282 发布时间：2021-03-25

专利名称：脂氧素a的制作方法
背景技术：
本发明涉及脂氧素A4类似物，它们在炎性与自体免疫疾病和肺与呼吸道炎症的治疗中的应用，和包含类似物的药物组合物以及它们的制备方法。
相关技术的描述脂氧素，和白三烯、前列腺素和凝血噁烷一起组成一组总称为类花生酸的生物活性氧合脂肪酸。类花生酸都是通过酶的花生四烯酸级联由膜磷酯重新合成的。自它们最早于1984年被发现以来，明显看出脂氧素作为一种结构独特的一类类花生酸，具有有效的抗炎性能，这提示它们可能具有治疗潜力(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137；O′Meara，Y.M.等，Kidney Int.(Suppl.)(1997)，Vol.58，pp.S56-S61；Brady，H.R.等，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.(1996)，Vol.5，pp.20-27；和Serhan，C.N.，Biochem.Biophys.Acta.(1994)，Vol.1212，pp.1-25)。尤其令人感兴趣的是脂氧素的抗白三烯对另一种炎性介质如血小板激活因子、FMLP、免疫复合物和TNFα的促炎功能的能力。因此脂氧素是有效的抗嗜中性白细胞(PMN)试剂，它抑制PMN趋化性、同型聚集、粘附、迁移通过内皮和上皮细胞、着边/血球渗出和组织渗透(Lee，T.H.等，Clin.Sci.(1989)，Vol.77，pp.195-203；Fiore，S.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.16678-16686；Papyianni，A.等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272；Hedqvist，P.等，Acta.Physiol.Scand.(1989)，Vol.137，pp.157-572；Papyianni，A.等，KidneyIntl.(1995)，Vol.47，pp.1295-1302)。此外，脂氧素能够下调内皮P-选择素表达和对PMN的粘性(Papyianni，A.等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272)，支气管和动脉平滑肌收缩，系膜细胞收缩和粘性(Dahlen，S.E.等，Adv.Exp.Med.Biol.(1988)，Vo..229，pp.107-130；Christie，P.E.等，Am.Rev.Respir.Dis.(1992)，Vol.145，pp.1281-1284；Badr，K.F.等，Proc.N atl.Acad.Sci.(1989)，Vol.86，pp.3438-3442；和Brady，H.R.等，Am.J.Physiol.(1990)，Vol.259，pp.F809-F815)和eosinophil chemotaxis和degranulation(Soyombo，O.等，Allergy(1994)，Vol.49，pp.230-234)。
脂氧素，特别是脂氧素A4的这种独特的模式，已激起了开发它们作为治疗炎性或自体免疫疾病和肺与呼吸道炎症的治疗剂的潜力的兴趣。这些表现出显著的炎性渗透的疾病和炎症尤其令人感兴趣，且它包括皮肤病，例如银屑病和类风湿性关节炎和呼吸疾病如哮喘。
关于其它内源性类花生酸，天然存在的脂氧素是不稳定的产物，它们快速地代谢和失活(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137)。这限制了脂氧素研究领域的发展，特别是在脂氧素的抗炎曲线的体内药理学评价方面。一些已授权的美国专利涉及具有脂氧素A4的活性位点，但具有较长组织半衰期的化合物。例如参见美国专利5,441,951和5,648,512，本文全部引入它的内容作为参考。这些化合物保留了脂氧素A4受体结合活性和天然脂氧素的有效的体内与体外抗炎性能(Takano，T.等，J.Clin.Invest.(1998)，Vol.101，pp.819-826，Scalia，R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1997)，Vol.94，pp.9967-9972，Takano，T.等，J.Exp.Med.(1997)，Vol.185，pp.1693-1704，Maddox，J.F.等，J.Biol.Chem.(1997)，Vol.272，pp.6972-6978，Serhan，C.N.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.14609-14615)。
所有本文引述的参考资料，包括公开的专利申请和期刊论文，在此全部引入作为参考。
发明概述本发明涉及有效的、选择性的和代谢/化学稳定的脂氧素A4类似物和它们用于治疗哺乳动物，包括人的炎性或自体免疫疾病和肺或呼吸道炎症的应用。
在一方面，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物 其中各个R1、R2和R3独立地为卤素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t为1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成选自以下的单环杂环结构 和 或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成以下双环杂环结构 (其中q为0-3，p为1-4，而各个R15为氢、烷基、芳烷基或芳基)；
各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各个R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各个R7独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基；且R14为烷基、芳基或芳烷基；所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物、或为其药学可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物，尤其是人的炎性或自体免疫疾病的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种药学可接受的赋形剂和治疗有效量的上述的式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物，尤其是人的肺或呼吸道炎症的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种药学可接受的赋形剂和治疗有效量的上述的式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物，尤其是人的炎性或自体免疫疾病的方法，其中所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的上述的式(I)或(II)的化合物。
在另一方面、本发明涉及治疗哺乳动物，尤其是人的肺或呼吸道炎症的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物，尤其是人治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物发明详述A.定义除非上下文另外明确地指出，本文所用的单数形式“a”、“and”和“the”包括复数指示物。例如、“a化合物”指一个或多个这种化合物，而“the enzyme”包括一种具体的酶和其它家族成员以及本领域技术人员已知的它的等同物。而且，除了相反的具体说明之外，说明书和所附的权利要求中所用的以下术语具有下述含义“烷基”指仅由碳和氢原子组成、不含不饱和现象、具有1-8个碳原子并通过单键连接到分子的剩余部分的直链或支链烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书另外特别指出，烷基基团可以是任选被一个或多个选自以下的取代基取代氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t为0-2)，其中各个R6和R9如以上在发明概述中定义，且各个R16为氢、烷基或芳烷基。除非说明书另外特别指出，应该理解这种取代可以发生在烷基的任何碳上。
“亚烷基链”指仅由碳和氢组成、不含不饱和现象并具有1-8个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。
“链烯基”指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个双键、具有2-8个碳原子并通过单键连接到分子的剩余部分的直链或支链一价烃链基团，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非说明书另外特别指出，链烯基基团可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t为0-2)，其中各个R6和R9如以上在发明概述中定义且各个R16为氢、烷基或芳烷基。除非说明书另外特别指出，应该理解这种取代可以发生在任链烯基的任何碳上。
“亚链烯基链”指仅由碳和氢组成、含有至少一个双键和具有2-8个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚乙烯基，丙-1-亚烯基，丁-1-亚烯基，戊-1-亚烯基，己-1，4-二亚烯基等。
“炔基”指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个叁键、具有2-8个碳原子并通过单键连接到分子的剩余部分的直链或支链一价烃链基团，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。除非说明书另外特别指出，炔基基团可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t为0-2)，其中各个R6和R9如以上在发明概述中定义且各个R16为氢、烷基或芳烷基。除非说明书另外特别指出，应该理解对于以下定义的包含取代的炔基的基团，取代可以发生在炔基的任何碳上。
“亚炔基链”指仅由碳和氢组成、含有至少一个叁键和具有2-8个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚乙炔基、丙-1-亚炔基、丁-1-亚炔基、戊-3-亚炔基、己-1，4-二亚炔基等。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为以上定义的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“氨基”指-NH2基团。
“芳基”指苯基或萘基基团。除非说明书另外特别指出，术语“芳基”或前缀“ar-”(例如在“芳烷基”中)为意指包括可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基基团烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t为0-2)，其中各个R6和R9如以上在发明概述中定义而各个R16为氢、烷基或芳烷基。除非说明书另外特别指出，应该理解这种取代可以发生在芳基的任何碳上。
“芳烷基”指式-RaRb的基团，其中Ra为以下定义的烷基基团，而和Rb为以上定义的芳基基团，例如苄基等。芳基基团可以任选如上述被取代。
“羧基”指-C(O)OH基团。
本文所用“可商购的”化合物可以从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI、including Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton ParkUK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall、U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、CrescentChemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、EastmanKodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals、Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz amp; Bauer、Inc.(水bury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce ChemicalCo.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover、Germany)、SpectrumQuality Product、Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals、Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
本文所用的“本领域技术人员已知的方法”可以通过多种参考书和数据库来确定。具体描述用于制备本发明的化合物的合成反应物或提供描述制备的论文的参考资料的适宜的参考书和论文例如包括“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley amp; Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等，“Organic Functional Group Preparations，”2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern SyntheticReactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley amp; Sons，NewYork，1992；J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，New York，1992。特定和类似的反应物还可以通过在大部分的公共和大学图书馆以及经在线数据库得到的美国化学会化学文摘服务社特制的已知化学物质索引来确定(the American Chemical Society，Washington，D.C.，www.acs.org可以获得进一步的细节)。已知但在目录中不可商购得到的化学物质可以通过定制化学合成机构制备，其中许多标准化学物质供应机构(例如上列机构)提供定制化学合成服务。
本文关于实施合成步骤所用的“适宜的条件”在此清楚地提供，或者可以通过参考涉及用于有机合成化学的方法的出版物来了解。具体描述用于制备本发明的化合物的反应物的合成的上述参考书和论文还将提供用于实施本发明的合成步骤的适宜条件。
本文所用的“包合物”指将气体、液体或化合物固定成包含复合物，以使复合物可以固体形式处理，而所包含的组分(或“客体”分子)随后通过溶剂或熔解作用释放。术语“包合物”在此可与短语“包含分子”或短语“包含复合物”互换使用。本发明中所用的包合物由环糊精制备。环糊精公知具有与多个分子形成包合物(即包合化合物)的能力。例如参见Inclusion化合物s，J.L.Atwood，J.E.D.Davies编，和D.D.MacNicol，London，Orlando，Academic Press，1984；Goldberg，I.，“The Significance of Molecular Type，Shape and Complementarity inClathrate Inclusion”，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.149，pp.2-44；Weber，E.等，“Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules”，Topics in CurrentChemistry(1988)，Vol.149，pp.45-135；和MacNicol，D.D.等，“Clathratesand Molecular Inclusion Phenomena”，Chemical Society Reviews(1978)，Vol.7，No.1，pp.65-87。已知转化至环糊精包合物增加某些化合物的稳定性和溶解度，从而有利于它们作为药剂的应用。例如参见Saenger，W.，“环dextrin Inclusion化合物s in Research and Industry”，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1980)，Vol.19，pp.344-362；美国专利4,886,788(Schering AG)；美国专利6,355,627(Takasago)；美国专利6,288,119(Ono Pharmaceuticals)；美国专利6,110,969(OnoPharmaceuticals)；美国专利6,235,780(Ono Pharmaceuticals)；美国专利6,262,293(Ono Pharmaceuticals)；美国专利6,225,347(OnoPharmaceuticals)；和美国专利4,935,446(Ono Pharmaceuticals)。
“环糊精”指由至少6个通过α(1-4)键连接在一起的吡喃葡萄糖单元组成的寡糖。寡糖环与位于环的狭窄端的葡萄糖残基的伯羟基形成螺环。吡喃葡萄糖仲羟基位于较宽端。已表明环糊精通过将分子结合到它们的空腔而与水溶液中的疏水分子形成包合复合物。这种复合物的形成保护“客体”分子不发生蒸发损失，不受氧、可见和紫外光线侵蚀，和不发生分子内和分子间反应。这些复合物还用于“固定”挥发性物质，直至复合物遇到温暖的湿环境，此时复合物溶解并解离成客体分子和环糊精。为本发明的目的，含有6个葡萄糖单元的环糊精具体为α-环糊精，而具有7个和8个葡萄糖残基的环糊精分别称为β-环糊精和γ-环糊精。环糊精的最常见的可选择的命名是将这些化合物称为环直链淀粉。
“环烷基”指仅由碳和氢原子组成，具有3-10个碳原子且是饱和的或通过单键连接到分子的剩余部分的稳定的一价一环或二环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非说明书另外具体指出，术语“环烷基”意在包括任选被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t为0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t为0-2)，其中各个R6和R9如以上在发明概述中定义且各个R16为氢、烷基或芳烷基。除非说明书另外特别指出，应该理解这种取代可以发生在环烷基的任何碳上。
“环亚烷基”指仅由碳和氢原子组成、具有3-10个碳原子、且是饱和的并通过二个单键连接到分子的剩余部分的稳定二价一环或二环烃基，例如环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、十氢亚萘基等。除非说明书另外具体指出，术语“环亚烷基”意指包括任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的环亚烷基部分烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基和羧基。
“卤代”指溴代、氯化、碘代或氟代。
“卤代烷基”指被一个或多个以上定义的卤代基团取代的以上定义的烷基、例如三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”指式-ORc的基团，其中Rc为以上定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“哺乳动物”包括人和驯养动物，例如猫、狗、猪、牛、羊、山羊、马、兔子等。
“任选的”或“任选地”意指其后所述的环境事件可能出现或可能不出现，且这种描述包括该事件或环境发生的情形和不发生的情形。例如、“任选取代的芳基”意指芳基可能被取代或未被取代，且此描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“药学可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”保持游离碱的生物效力和性能，可能不是生物学期望的或不期望的，并且是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成的盐。
“药学可接受的碱加成盐”指游离酸的生物效力和性能，可能不是生物学期望的或不期望的盐。这些盐通过将无机碱或有机碱加到游离酸而制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。来源于有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、亚乙基二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
“前药”意指可以在生理条件下或通过溶剂分解而转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指药学可接受的本发明的化合物的代谢前体。前药在给予需要的受者时可以是无活性的，但在体内转化成具有活性的本发明的化合物。前药一般在体内快速转化得到本发明的化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物生物体内延时释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。
在以下文献中提供了前药的讨论Higuchi，T.等，“Pro-drugs asNovel Delivery Systems，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association和Pergamon Press，1987，在此全部引用这二篇文献作为参考。
术语“前药”还意指包括在当这种前药给经哺乳动物受者时在体内释放本发明的活性化合物的任何共价结合的载体。本发明化合物的前药可以通过以这样的方式修饰本发明化合物上存在的官能团，以致于该修饰通过常规的损伤或在体内裂解成本发明的母体化合物。前药包括其中的羟基、氨基或巯基连接到任何基团上的本发明的化合物，它在当将本发明的化合物的前药给予哺乳动物受者时分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于醇和本发明化合物中的胺官能团的乙酸酯、酸醇和苯甲酸酯衍生物等。
“稳定的化合物”和“稳定结构”意指具有达到有用纯度的免于从反应混合物分离并制成有效治疗剂的足够强健性的化合物。
“治疗有效量”指这样的本发明的化合物的数量它在给予需要其的哺乳动物，特别是人时，足以进行以下定义的炎性或自体免疫疾病或肺或呼吸道炎症的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物的数量将随化合物、炎性或自体免疫疾病或者肺或呼吸道炎症以及它的严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄而变，但可以由本领域技术人员考虑他的知识和本文的内容来常规地确定。
本文所用的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”覆盖治疗哺乳动物，优选人的炎性或自体免疫疾病，或者治疗哺乳动物，优选人的肺或呼吸道炎症，且包括(i)预防哺乳动物疾病或炎症的发生，特别是在这种哺乳动物预先倾向于患病但仍未被诊断患病；(ii)抑制疾病或炎症，即阻止它的发展；或者(iii)缓解疾病或炎症，即导致疾病或炎症复原。
本发明的化合物，为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物，或为其药学可接受的盐，可以包含一个或多个不对称中心，并因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它可以绝对立体化学将氨基酸定义为(R)-或(S)-或者为(D)-或(L)-的立体异构形式。本发明意指包括所有这些可能的异构体以及它们的外消旋形式和任选的纯形式。光学活性(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另外指出，所述化合物意在包括E和Z二种几何异构体。同样地，所有的互变异构体形式也意在包括于其中。
本文所用的命名法是I.U.P.A.C.命名系统的修改形式，其中本发明的化合物在此命名为十六碳部分的衍生物。例如，以下式(I)的化合物，其中R1、R2和R3各自为-OR6(其中R6为氢)；R4为-R9-O-R10-R11(其中R9为直接键、R10为亚甲基和R11为-C(O)OH)；而R5为在4位被氟取代的苯基氟，即， 在此命名为(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸。除非所述命名法另外指出，化合物名称意在包括任何单一立体异构体、对映异构体、外消旋体或它们的混合物。
为本发明的目的，在本发明的化合物中，R1和R2与它们所连接于的碳一起形成以下的杂环结构 和 应该理解所述结构包括以下相反结构 和 B.本发明化合物的实用性本发明的化合物为具有类似于天然脂氧素A4的生物活性，但对代谢降解耐受性增强的脂氧素A4类似物。因此，本发明的化合物用于治疗哺乳动物，尤其是人的炎性或自体免疫疾病。具体而言，本发明的化合物用于抑制急性或慢性炎症或者嗜中性白细胞、嗜酸性细胞、T淋巴细胞、NK细胞或其它有助于炎性、免疫或自体免疫疾病病理的免疫细胞介导的炎性或自体免疫反应。化合物也用于治疗增殖性疾病，包括但不限于与炎性或免疫反应中的紊乱有关的疾病如癌症。所述化合物也用作癌病理中的血管生成反应抑制剂。
因此，化合物也可以用于治疗哺乳动物，特别是人的以下炎性或自体免疫疾病过敏反应、变应反应、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、化学和非特定刺激性接触性皮炎、荨麻疹、特应性皮炎、银屑病、感染性休克或内毒素性休克、失血性休克、休克样综合征、由癌免疫治疗导致的毛细血管漏综合征、急性呼吸窘迫综合征、创伤性休克、免疫和病原体导致的肺炎、免疫复合物介导的肺损伤和慢性阻塞性肺病、炎性肠病，包括溃疡性结肠炎、阶段性回肠炎和手术后创伤、胃肠溃疡、与局部缺血-再灌注损伤有关的疾病，包括急性心肌缺血和梗死形成、急性肾衰竭、缺血性肠病和急性出血性或缺血性中风、免疫复合物介导的肾小球肾炎、自体免疫疾病，包括胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮、急性和慢性器官移植排斥、移植动脉硬化和纤维化、心血管疾病，包括高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、危急性腿缺血、外周动脉闭塞性疾病和雷诺氏综合征、糖尿病并发症，包括糖尿病性肾病、神经病和视网膜病变、眼病，包括斑点恶化和青光眼、神经变性疾病，包括延时的中风神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病、脑炎和HIV痴呆、炎性和神经病疼痛，包括关节炎疼痛、牙周疾病，包括齿龈炎、耳感染、偏头痛、良性前列腺增生、癌，包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头和颈肿瘤和结肠直肠癌。
化合物还用于治疗由实体瘤治疗中所用的表皮生长因子(EGF)或表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂导致的毛囊炎。临床试验表明毛囊炎(在面部、胸和上背部表现出严重的痤疮样皮肤皮疹的毛囊炎症)是主要剂量限制的这种治疗的副作用。这种毛囊炎与嗜中性白细胞的渗透有关，这表明激活的嗜中性白细胞分泌的产物是炎症的病因。本发明脂氧素A4类似物抑制嗜中性白细胞或嗜酸性细胞介导的炎症，因而用于治疗这种毛囊炎，借此改善癌症治疗患者的生活质量，并允许增加EGF抑制剂或EGFR激酶抑制剂的剂量或治疗持续的时间范围，导致目标抑制剂疗效的改善。
化合物还用于治疗肺和呼吸炎症，包括但不限于哮喘、慢性支气管炎、细支气管炎、闭塞性细支气管炎(包括兼组织肺炎的闭塞性细支气管炎)、呼吸道过敏性炎症(包括鼻炎和窦炎)、嗜酸性的肉芽肿、肺炎、肺纤维化、肺结缔组织症状性疾病、急性或慢性肺损伤、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征和其它特征为嗜酸性细胞渗透的肺的非感染性炎性疾病。
例如，本发明的化合物用于抑制嗜酸性细胞介导的肺或组织炎症；嗜中性白细胞介导的肺炎症；淋巴细胞介导的肺炎症；细胞激动素和化学激动素产生，包括白介素-5、白介素-13和嗜酸性粒细胞趋化因子；脂类调节剂产生，包括前列腺素E2和半胱氨酰白三烯；气道高反应性；和气道与血管炎症。
C.本发明化合物的试验炎症的一个标志是嗜中性白血胞、嗜酸性细胞和其它炎性细胞粘附和移行通过表皮。观察到类似的过程是发生在肺、胃肠道和其它器官中的细胞迁移通过极化上皮细胞。这些过程的细胞培养物模型是可获得的，并已用于表明脂氧素A4和稳定的脂氧素A4类似物抑制人嗜中性白细胞移行通过人内皮细胞和上皮细胞，包括人肠上皮细胞系T84。因此，本领域技术人员可以通过进行类似于在Colgan，S.P等，J.Clin.Invest.(1993)，Vol.92，No.1，pp.75-82和Serhan，C.N.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，No.44，pp.14609-14615中所述的试验来测试本发明化合物抑制人嗜中性白细胞和嗜酸性细胞移行通过人内皮细胞和上皮细胞的能力。
气囊模型和/或小鼠酵母聚糖诱导的腹膜炎膜炎可以用于评价本发明化合物治疗炎症反应的体内效力。这些模型是急性实验性炎症模型，其特征在于炎性细胞渗透进入局部区域。例如参见the in vivoassays described in Ajuebor，M.N.等，Immunology(1998)，Vol.95，pp.625-630；Gronert，K.等，Am.J.Pathol.(2001)，Vol.158，pp.3-9；Pouliot，M.等，Biochemistry(2000)，Vol.39.pp.4761-4768；Clish，C.B.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)，Vol.96，pp.8247-8252；和Hachicha，M.等，J.Exp.Med.(1999)，Vol.189，pp.1923-30。
动物模型(即体内试验)还可以用于测定本发明化合物治疗肺和呼吸道的哮喘和相关疾病，包括但不限于哮喘的效力。例如参见theassays described in De Sanctis，G.T.等，Journal of ClinicalInvestigation(1999)，Vol.103，pp.507-515和Campbell，E.M.等，J.Immunol.(1998)，Vol.161，No.12，pp.7047-7053。
D.本发明化合物的给药可以通过任何可接受的给药模型或作类似应用的试剂完全本发明化合物的给药，所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物，或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐，可以为纯的形式或在适宜的药物组合物中。因此，例如给药可以是口服、鼻、肠胃外、肺、局部、透皮或直肠给药，剂型为固体、半固体、冻干粉或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬凝胶胶囊、散剂、溶液、悬浮液、气溶胶、贴剂等，优选为适于简单给予精确剂量的单元剂量。组合物包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物，此外可以包括其它药用试剂、制药试剂、载体、助剂等。
一般地，根据目标给药方式，药学可接受的组组合物包含大约0.1wt％至大约99.9wt％的本发明化合物(所述化合物为单一立体异构体，立体异构体的混合物，或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐)以及99.9wt％-1.0wt％的适宜的药用赋形剂。优选组成是大约5wt％至75wt％的本发明化合物(所述化合物为单一立体异构体，立体异构体的混合物，或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐)，剩余部分为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径为口服，使用方便的每日剂量方案，它可以根据待治疗的疾病-症状的严重程度进行调整。对于这种口服给药，包含本发明的化合物(所述化合物为单一立体异构体，立体异构体的混合物，或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐)的药学可接受的组合物通过引入一种或多种常规使用的药学可接受的赋形剂如药用等级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、预凝胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等形成。这些组合物采用溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、散剂、延时释放制剂等形式。
优选这些组合物采用胶囊、囊片或片剂的形式，因而还可以包含稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂如croscarmellose钠或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、维生素、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其药学可接受的盐还可以制成栓剂，例如使用大约0.5％至大约50％分布在在体内缓慢溶解的载体如聚氧乙二醇和聚乙二醇(PEG)如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)中的活性成分。
例如，液体给药组合物可以通过以下方法制备将本发明的化合物(大约0.5％至大约20％)(所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物，或为其药学可接受的盐)和任选的在载体如水、盐水、右旋糖水溶认、甘油、乙醇等的载体中的药学可接受的助剂溶解、分散等，借此形成溶液或悬浮液。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可以包含少量辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧剂等，例如柠檬酸、脱水山梨醇一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
制备这种剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员来说是显而易见的，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。待给药的组合物在任何情况可以包含治疗有效量的本发明的化合物，所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物，或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐，用于根据本发明的教导治疗以炎症为特征的病症。
本发明的化合物或它们的药学可接受的盐以治疗有效量给药，此治疗有效量了随多种因素而变，包括所用的特定化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间长度，患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食，给药的时间和模式，排泄速率，药物组合，特定疾病-症状的严重程度，和接受治疗的宿主。一般地，治疗有效的日剂量为大约0.14mg至大约14.3mg/kg体重/天的本发明化合物(所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物，或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐)；优选为大约0.7mg至大约10mg/kg体重/天；并最优选大约1.4mg至大约7.2mg/kg体重/天。例如，对70kg人的给药，剂量范围可以为大约10mg至大约1.0克/天的本发明化合物(所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物，或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐)，优选范围为大约50mg至大约700mg/天，最优选为大约100mg至大约500mg/天。
E.优选实施方案在以上发明概述中所述的本发明的化合物中，具体优选若干组化合物。
因此，一组优选的本发明的化合物是式(I)的化合物 其中R1、R2和R3各自独立地为卤素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基。
在这组化合物中，一小组优选的化合物是以下小组的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为卤素、-OR6或-SR6；R4为-R9-O-R10-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R9为直接键或者直链或支链亚烷基链；R10为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；且R11为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在这小组化合物中，一类优选的化合物是以下一类化合物，其中R1、R2和R3各自为-OR6；R4为-R9-O-R10-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R9为直接键；R10为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或者直链或支链亚炔基链；且R11为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在这类化合物中，优选的化合物是选自以下的化合物
(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯；和(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸。
另一组优选的本发明的化合物是一组式(II)的化合物 其中R1、R2和R3各自独立地为卤素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基。
在这组化合物中，一小组优选的化合物是以下一小组化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为卤素、-OR6或-SR6；R4为-R9-O-R10-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R9为直接键或者直链或支链亚烷基链；R10为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；且R11为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在这小组化合物中，一类优选的化合物是以下一类化合物，其中R1、R2和R3各自为-OR6；R4为-R9-O-R10-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R9为直接键；R10为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或者直链或支链亚炔基链；且R11为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在这类化合物中，优选的化合物为选自以下的化合物(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；和(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
在如以上在发明概述中所述的本发明的化合物的应用方法中，化合物的优选的应用是治疗人的银屑病、特应性皮炎、多发性硬化或急性出血性或缺血性中风。化合物的另一种优选的应用是治疗人的哮喘。
F.本发明化合物的制备在以下的说明书可以理解，所述分子式的取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种组合有助于导致稳定的化合物。
本领域技术人员也可以理解，在以下所述的方法中，中间产物化合物的官能团可能需要用适宜的保护基保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。适宜的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。适宜的1，2-二羟基的保护基包括缩酮-和缩醛形成基团。适宜的氨基、脒基和胍基保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。适宜的巯基保护基包括-C(O)-R(其中R为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。适宜的羧酸保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
可以根据本领域技术人员已知和本文所述的标准技术加入或除去保护基。
保护基的应用如在以下文献中详述Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，2nd Ed.，Wiley-Interscience。保护基还可以是聚合树脂如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还可以理解，虽然以上发明概述中所述的式(I)和式(II)的化合物的受保护的衍生物可能本身不具有药理学活性，它们可以给予患有炎性或自体免疫疾病或肺和呼吸道炎症的哺乳动物，然后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此将这种衍生物描述为“前药”。所有式(I)和(II)的化合物的前药包括在本发明的范围内。
为方便的目的，在以下的反应路线中仅描述其中的R9为键而R1、R2和R3为羟基的本发明的化合物。但是，还应理解本领域技术人员在以下包括制备和实施例的内容以及化学合成领域的普通技术人员已知的信息的启发下能够制备其它本发明化合物。
1.式(D)的化合物的制备式(D)的化合物是本发明制备中的中间产物。它们如以下反应路线1所述制备。
反应路线1 式(A)和式(Aa)的化合物是可商购得到的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
一般地，式(D)的化合物通过以下方法制备首先用式(Aa)的酮，在酸，优选硫酸存在下，在室温下对式(A)的化合物处理大约30分钟至大约2小时，优选大约1.5小时。然后用适宜的碱将所得反应混合物的pH调节至大约pH7.0。随后通过标准分离技术如过滤和浓缩从反应混合物中分离式(B)的化合物。
然后用适宜的还原剂，优选硼氢化钠，在大约0℃至5℃的温度下处理在质子溶剂，优选水中的式(B)的化合物。将反应混合物搅拌大约1小时至大约2小时，优选大约2小时，然后加入弱酸以消耗存在的过量还原剂并调节pH至大约pH6.0。将所得的反应混合物冷却至大约0°℃至5℃。然后将二醇裂解试剂如高碘酸钠加到混合物。将所得的反应混合物于室温下搅拌大约1小时至大约2小时，优选大约2小时。然后通过标准分离技术，如有机萃取和浓缩从反应混合物中分离式(D)的化合物。
可选择地，其它烷基、芳基和芳烷基酮可以代替式(Aa)的酮使用，以形成式(B)的酮。此外，适宜的醛可以代替式(Aa)的酮使用，以形成对应的乙缩醛，并可以进一步如本文所述进行处理以形成式(D)的化合物。关于1，2-二醇的多种保护基的描述，参见Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，2nd Ed.，Wiley-Interscience。
2.式(M)的化合物的制备式(M)的化合物是本发明化合物制备中的中间产物。它们如在以下反应路线2中所述制备，其中R7a为烷基，芳基或芳烷基，R10如在以上发明概述中所述，各个R14独立地为氢或烷基，R14a为氢或烷基，而X1和X2各自独立地为卤素
反应路线2 式(E)、式(Ee)、式(H)和式(K)的化合物可商购得到，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
一般地，式(M)的化合物通过以下方法制备如果需要，首先通过标准技术从式(E)的化合物中除去水。然后用式(Ea)的化合物，在酸催化剂，如dl-10-樟脑磺酸存在下，在室温下处理在质子惰性无水溶剂如丙酮中的式(E)的化合物，此时各个R14为甲基和R14a为氢。将反应混合物搅拌大约2小时至大约14小时，优选大约3小时，然后通过加入碱如氨气变成碱性。随后通过标准分离技术，如过滤、浓缩、有机萃取和浓缩从反应混合物中分离式(F)的化合物。
随后用还原剂，优选在水中的冷硼氢化钠处理式(F)的化合物的水溶液。将所得的的反应混合物搅拌大约3小时至大约6小时，优选大约5小时，然后用酸，优选乙酸处理以除去过剩硼氢化物并调节pH至大约6.0。通过标准技术，如萃取水层并将其浓缩而从反应混合物中分离式(G)的化合物。
然后用式(H)的化合物，在碱，优选氢氧化钠存在下处理式(G)的化合物。将反应混合物搅拌大约6小时至大约24小时，优选大约12小时。通过标准分离技术从反应混合物分离式(J)的化合物，并溶于质子惰性溶剂，优选二甲基甲酰胺(DMF)。然后将式(K)的化合物加到溶液，并将所得的混合物搅拌大约6小时至大约24小时，优选大约12小时。通过标准分离技术如盐洗涤、萃取和浓缩从反应混合物中分离式(L)的化合物。
用二醇裂解试剂，如高碘酸钠处理在水和极性质子惰性助溶剂如丙酮中的式(L)的化合物。通过标准分离技术，如萃取、盐洗涤和浓缩从反应混合物中分离式(M)的化合物。
3.式(Q)的化合物的制备式(Q)的化合物本发明化合物制备中的中间产物。它们如以下反应路线3所述制备，其中Ph为苯基而PG1为叁键的保护基，例如苯基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基
反应路线3 式(N)的化合物可商购得到，并可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
一般地，式(Q)的Wittig试剂根据以下方法制备首先通过用有机金属化合物，优选正丁基锂，在-30℃至-15℃的温度下，优选大约-20℃的温度下进行处理而将式(N)的化合物脱氢。然后在标准保护基产生条件下将保护基，优选三甲基甲硅烷基加到化合物。通过标准分离技术，例如有机层萃取和浓缩从反应混合物中分离式(O)的受保护的化合物。
然后用溴化试剂如N-溴琥珀酰亚胺，在三苯基膦存在下，在大约-10℃至大约0℃的温度下处理在质子惰性溶剂，优选二氯甲烷中的式(O)的化合物。将反应混合物加热至室温，并搅拌大约1小时至大约3小时，优选大约2小时。通过标准分离技术，例如浓缩和与惰性有机溶剂如己烷研制而从反应混合物中分离式(P)的化合物。
随后用微过剩摩尔量的碱芳基膦或三烷基膦，优选三苯基膦，在标准Wittig试剂形成条件下处理式(P)的化合物，以形成式(Q)的磷内翁盐(Wittig反应试剂)。
4.式(W)的化合物的制备式(W)的化合物是本发明化合物制备中的中间产物。它们如以下反应路线4所示制备，其中PG1为保护基，X1为卤素，R10如以上发明概述所述，而R7a和R7b各自独立地为烷基、芳基或芳烷基反应路线4 式(D)和式(Q)的化合物如本文所述制备。式(S)的化合物可商购得到，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
一般地，式(W)的化合物通过以下方法制备首先用微过剩摩尔量的式(Q)的化合物在标准Wittig反应条件下处理式(D)的化合物，以形成式(R)的化合物，并通过标准分离技术将其从反应混合物中分离。
然后用式(S)的化合物，在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃(THF)中，在强碱如氢氧化钠存在下，并在大约50℃至大约70℃，优选大约63℃的温度下处理式(R)的化合物。将反应混合物冷却至室温。通过标准分离技术如有机萃取和浓缩从反应混合物中分离式(T)的化合物。
用元素碘，在室温和标准条件下处理在质子惰性溶剂如二氯甲烷中的式(T)的化合物。通过标准分离技术从反应混合物中分离式(U)的几何异构体。
然后在标准脱保护和水解条件下将在质子惰性溶剂如THF中的式(U)的化合物脱保护和水解成式(V)的化合物。通过标准分离技术如萃取和浓缩从反应混合物中分离式(V)的化合物。
然后用酯化试剂如三甲基甲硅烷基重氮甲烷，在标准酯化条件下处理在质子惰性溶剂中的式(V)的化合物以形成式(W)的化合物，并通过标准分离技术如萃取、浓缩和色谱纯化从反应混合物中分离。
5.式(Ta)和式(Ua)的化合物的制备式(Ta)和式(Ua)的化合物是本发明化合物制备中的中间产物，并可以如以下反应路线5所述制备，其中R7a为烷基、芳基或芳烷基，R10如在以上发明概述中所述，R14为烷基和R14a为氢或烷基
反应路线5 式(Q)和式(M)的化合物根据本文所述的方法制备。
一般地，式(Ua)的化合物通过以下方法制备首先用微过剩摩尔量的式(Q)的化合物，在标准Wittig反应条件下处理式(M)的化合物，然后用元素碘在与上述相似的条件下处理形成式(Ua)的化合物。随后以如以上关于式(U)的化合物所述类似的方式处理式(Ua)的化合物形成对应的上述式(W)的化合物。
6.式(DD)的化合物的制备式(DD)的化合物是本发明化合物制备中的中间产物。它们如以下反应路线6所述制备，其中R5如在以上发明概述中所述，而X2为卤素反应路线6 式(X)的化合物、N，O-二甲基羟基1胺、乙炔基溴化镁和3，5-二硝基苯甲酰氯可商购得到，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
一般地，式(DD)的化合物通过以下方法制备首先用过剩摩尔量的酰基卤试剂，优选草酰氯，在室温下处理在质子惰性溶剂，优选二氯甲烷中的式(X)的化合物。将反应混合物搅拌大约6小时至大约24小时，优选大约12小时。通过标准分离技术，例如真空浓缩，从反应混合物中分离式(Y)的化合物。
然后用羟基胺，优选N，O-二甲基羟基1胺或1，2-噁唑烷，在标准胺酰化条件下处理式式(Y)的化合物。通过标准分离技术，例如有机萃取和浓缩，从反应混合物中分离式(Z)的化合物。
然后用适宜的格利雅试剂，例如HC＝CMgBr，在标准条件下处理在质子惰性溶剂，优选THF中的式(Z)的化合物，以形成式(AA)的化合物，并通过标准分离技术，例如有机溶剂萃取、过滤和浓缩，从反应混合物中将其分离。然后用手性还原试剂，在标准还原条件下处理式(AA)的化合物形成式(BB)的化合物，并通过标准分离技术，例如过滤、浓缩和快速色谱法纯化，将其从反应混合物中分离成为一种对映异构体的混合物。可以通过手性分析HPLC测定对映异构体过量。
通过重结晶以下方法形成芳基酯而改善对映异构体过量用过剩摩尔量的芳酰卤，优选3，5-二硝基苯甲酰氯，在大约-5℃至0℃的温度下，在碱，优选三乙基胺，和活化数量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，处理在质子惰性溶剂，优选二氯甲烷中的式(BB)的化合物。将反应混合物在室温下搅拌大约30分钟至1小时，优选40分钟的时间。通过标准分离技术，例如萃取、过滤和重结晶从反应混合物中分离式(BBa)的化合物，并通过分析HPLC测定具有大于98％的对映异构体过量。
用碱，优选碳酸钾处理在质溶剂，优选甲醇中的式(BBa)的化合物。将反应混合物搅拌大约3小时至大约5小时，优选大约3.5小时，然后通过加入酸，优选乙酸终止反应。通过标准分离技术，例如过滤和浓缩滤液从反应混合物中分离98％对映异构体过量的式(BB)的化合物。
然后用卤化试剂，优选N-溴琥珀酰亚胺，在催化剂，例如硝酸银存在下，在室温下处理式(BB)的化合物。然后通过标准分离技术，例如真空浓缩、过滤和用有机溶剂洗脱从反应混合物中分离式(CC)的化合物。
然后在叁键的标准氢化条件下，例如用还原剂，优选氢化锂铝和氯化铝的混合物处理而将式(CC)的化合物氢化，以形成式(D)的化合物，通过标准分离技术将其从反应混合物中分离。
7.式(Ia)、式(Ib)和式(IIa)的化合物的制备式(Ia)、式(Ib)和式(IIa)的化合物是本发明化合物。它们如以下反应路丝7所述制备，其中R5和R10如以上发明概述所述，而R7b为烷基、芳基或芳烷基
反应路线7 式(DD)和式(W)的化合物通过本文公开的方法制备。可选择地，由式(Ua)的化合物制备的对应于式(W)的化合物可以用于以上反应路线，以产生对应的本发明的化合物。
一般地，式(Ia)、式(Ib)和式(IIa)的化合物通过以下方法制备首先用在质子惰性溶剂，优选THF中的式(W)的化合物，在标准Sonogashira偶合条件下，例如在碘化铜、胺碱和钯催化剂存在下，处理在质子惰性溶剂，例如THF中的式(DD)的化合物。将反应混合物于室温下搅拌大约30分钟至大约1小时，优选大约45分钟。通过标准分离技术，例如过滤、用有机溶剂洗脱和色谱纯化，从反应混合物中分离式(EE)的化合物。
用酸，优选盐酸处理在质子溶剂，优选甲醇中的式(EE)的化合物。将反应混合物于室温下搅拌大约12小时至大约48小时，优选大约48小时。通过标准分离技术，例如调节反应混合物的pH至pH7.0，并通过反相色谱纯化，从反应混合物中分离式(IIa)的化合物。
然后通过Helv.Chim.Acta.(1987)所述的方法将在质子溶剂，优选甲醇中的式(IIa)的化合物还原成式(Ia)的化合物。然后在标准碱性水解条件下将式(Ia)的化合物水解成式(Ib)的化合物。
此外，随后可以在标准碱性水解条件下将在质子溶剂，优选甲醇中的式(IIa)的化合物水解形成式(IIa)的化合物，这里R7b为氢。
8.式(IIb)的化合物的制备式(IIb)的化合物是本发明的化合物。它们如以下在反应路线8中所述制备，其中q、p、R5、R10和R15如在以上发明概述中所述，而R7b为烷基、芳基或芳烷基
反应路线8
反应路线8续
反应路线8续 式(E)、(FF)、(Q)和(Sa)的化合物可商购得到，或者可以根据本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法制备。
一般地，式(IIb)的化合物通过以下方法制备首先在氮气氛下搅拌在式(FF)的化合物中的式(E)的化合物和硫酸铜的混合物，同时将强酸，例如硫酸加到反应混合物。将所得的反应混合物加热至室温，优选加热至大约29℃，并搅拌大约8小时至16小时，优选大约12小时的时间。将反应混合物过滤，并用有机溶剂，优选乙酸乙酯洗涤所得的滤液。然后用碱，优选氢氧化铵处理滤液，并通过过滤除去所得的固体。通过标准分离技术，例如用有机溶剂萃取并进一步过滤而从滤液中分离式(GG)的化合物。
然后将在质子溶剂如甲醇中的过剩摩尔量的还原剂，例如硼氢化钠冷却至大约0℃，然后用在质子溶剂如甲醇中的式(GG)的化合物处理。将所得的反应混合物搅拌大约4小时至大约8小时，优选大约4小时。然后在完成目标反应时，将酸，优选乙酸加到反应混合物以消耗过量的还原剂，并调节反应混合物的pH至大约pH6。然后通过标准分离技术，例如过滤、浓缩固体、用有机溶剂萃取和沉淀，从反应混合物中分离式(HH)的化合物。
然后将在质子惰性溶剂，例如甲苯中的式(HH)的化合物和式(Sa)的化合物的混合物搅拌，同时加入碱如氢氧化钠水溶液。将相转移催化剂，例如四丁基硫酸铵加到反应混合物，并将反应混合物搅拌大约8小时至16小时，优选大约12小时。通过标准分离技术，例如用碱性有机溶剂萃取、浓缩并色谱处理而从反应混合物中分离式(JJ)的化合物。
然后用过剩摩尔量的高碘酸盐水溶液处理在极性有机溶剂，例如丙酮中的式(I)的化合物。然后将所得的反应混合物在氮气氛下剧烈搅拌大约4小时至大约8小时，优选大约4小时。在真空和室温下除去溶剂。通过标准分离技术，例如用有机溶剂萃取和浓缩有机层而从反应混合物中分离式(KK)的化合物。
将在质子惰性溶剂，优选THF中的式(Q)的化合物于无水条件下冷却至大约-30℃，然后逐渐用强碱，优选正丁基锂处理。将反应混合物加热至大约0℃，并搅拌大约15分钟至1小时，优选大约15分钟。然后将反应混合物冷却至大约-30℃，随后用在质子惰性溶剂，优选THF中的等摩尔量的式(KK)的化合物处理。在大约-30℃的温度下将所得的反应混合物搅拌大约30分钟至2小时，优选大约1小时。加入适宜的酸，例如磷酸钾终止反应。通过标准分离技术，例如盐洗涤、浓缩和沉淀而从反应混合物中分离式(LL)的化合物。
以与以上反应路线4中式(T)的化合物的处理类似的方式处理式(LL)的化合物，以得到式(MM)的化合物，然后以与以上反应路线4中式(U)的化合物的处理类似的方式对其进行处理，以得到式(NN)的化合物。
然后用以与以上反应路线7中式(W)的化合物的处理类似的方式处理式(NN)的化合物，以得到式(IIb)的化合物。
9.式e(IIc)和(IId)的化合物制备式(IIc)和(IId)的化合物与以上式(IIa)的化合物相同，除了它们制备的原料，即式(IIb)的化合物通过由不同于式(IIa)的化合物的原料合成来制备。因此，式(IIc)和(IId)的化合物如以下反应路线9所述制备，其中q、p、R5、R10和R15如以上发明概述所述，而R7b为烷基、芳基或芳烷基
反应路线9 式(IIb)的化合物如以上反应路线8所述制备。
一般地，式(IIc)和(IId)的化合物通过以下方法制备首先用酸如乙酸，优选乙酸，优选用有机溶剂如乙酸乙酯稀释的乙酸，在大约50℃至大约60℃，优选大约50℃的温度下将式(IIb)的化合物处理大约10小时至大约20小时的时间，优选20小时的时间。通过真空蒸馏除去有机试剂和溶剂。通过标准分离技术，例如用有机溶剂萃取并浓缩而从反应混合物中分离式(Iic)的化合物。然后将式(IIc)的化合物在水解条件下处理，随后通过标准分离技术，例如色谱法从反应混合物中分离式(Iid)的化合物。
除了上述的反应路线和以下的制备与实施例以外，本发明的其它化合物可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
例如，其中的R1为-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8(其中R6、R7和R8为氢)的本发明的化合物可以通过以下方法制备用适宜的羟基保护试剂处理式(EE)的化合物或式(U)的化合物(如上述)以保护游离羟基，然后用适宜的酸处理受保护的式(EE)的化合物或式(U)的化合物以裂解缩酮。然后可以在标准酸水解条件下处理所得的二羟基化合物以形成对应的内酯。随后可以将游离羟基衍生形成适宜的离去基团，接着用适宜取代的硫醇或胺进行取代，随后用酸水解可以形成本发明的化合物，其中R1为-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8。
其中R3为-SR6，-S(O)tR7或-N(R7)R8的本发明的化合物可以通过以下方法制备将式(EE)的化合物的游离羟基衍生形成适宜的离去基团，然后使衍生的化合物与适宜取代的亲核试剂反应。
其中R2为-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8的本发明的化合物可以通过以下方法制备如上述制备内酯，然后如上述保护游离羟基。然后可以在标准酸水解条件下处理所得的化合物形成对应的酸。随后可以将游离羟基衍生形成适宜的离去基团，接着用适宜取代的亲核试剂进行取工，随后通过脱保护可以形成本发明的化合物，其中R2为-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8。
其中R4为-R9-N(R7)-R10-R11的本发明的化合物可以通过以下方法制备用适宜取代的胺，在标准还原胺化条件下处理上述的式(F)的化合物，然后以与上述类似的方式处理所得的化合物形成对应的本发明的化合物。其中R4为-R9-S(O)t-R10-R11的本发明的化合物可以通过以下方法制备将上述式(G)的化合物的伯羟基衍生以形成适宜的离去基团，然后使所得的化合物与适宜的硫醇醇盐反应形成目标产物，并进一步在标准氧化条件下氧化形成目标亚磺酰基和磺酰基化合物。
其中R1和R2与它们所连接于的碳一起形成选自以下的单环杂环结构的本发明的化合物 和 可以通过以下方法制备用适宜的酰化试剂如光气，在酸性条件下处理上述的式(Ia)或(IIa)的化合物，其中R1和R2独立地选自羟基、硫醇或胺。
其中R4为-R9-R13-R11的本发明的化合物可以根据类似于Rodriguez，A.R.等，Tetrahedron Letters(2001)，Vol.42，pp.6057-6060公开的方法制备。
其中R4为-R9-R12的本发明的化合物可以通过以下方法制备将上述式(G)的化合物衍生以在伯羟基上形成适宜的离去基团，然后用适宜的羟基保护试剂处理所得的化合物以保护剩余的羟基。然后可以用适宜的芳基椰子酸酯或格利雅试剂处理离去基团。
其中R4为-R9-O-R10-R11的化合物可以根据本文所述的方法，使用适宜取代的卤代链烷酸盐、卤代链烯酸盐、卤代链炔酸盐或卤代环链烷酸盐而制备。可选择地，其中R10为环亚烷基的化合物可以通过用适宜的烷基二卤化物将对应的含链亚烯基的化合物烷基化而制备。
其中R4为-R9-O-R12的本发明的化合物可以通过用适宜的卤代芳烷基(其中的卤素在烷基链上)，在取代条件下处理而制备。
其中R4为-R9-C(O)-R10-R11的本发明的化合物可以通过以下方法制备在标准氢化条件下将其中R4为-R9-R13-R11，而R13为亚链烯基链的对应的本发明化合物氢化，然后将醇氧化成对应的酮。
其中R4为-R9-N(R7)-R10-R11或-R9-S(O)t-R10-R11的本发明的化合物可以以上关于其中R1和R2为-SR6、-S(O)t-R7和-N(R7)R8的化合物所述的类似方法制备。
其中R4为-R9-C(F)2-R9-R11的本发明的化合物可以由对应的酮，使用适宜的氟化试剂，例如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)制备。
其中R6为烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14或-C(S)OR14的本发明的化合物可以通过式(Ia)或(IIa)的化合物与适宜的卤化物在持续的取代条件下反应而制备。其中R6为-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8的本发明的化合物可以通过式(Ia)或(IIa)的化合物与适宜取代的异氰酸酯或异硫代氰酸酯反应来制备。
以上制备的以游离碱或酸形式存在的所有本发明的化合物可以通过用适宜的无机或有机碱或酸处理而转化为它们的药学可接受的盐。以上制备的化合物的盐可以通过标准技术转化为它们的游离碱或酸形式。可以理解，本发明化合物的所有的多晶型物、无定形形式、脱水物、水合物、溶剂化物和盐意在本发明的范围之内。
为了制备本发明的环糊精包合物，可以将式(I)和式(II)的脂氧素A4类似物或在美国专利5,441,951、美国专利5,079,261、美国专利5,648,512和美国专利6,048,897中描述和要求的脂氧素A4类似物，如在以上发明概述中定义的物质，溶于药理学上可接受的溶剂，例如溶于醇，优选乙醇，溶于酮，例如丙酮，或者溶于醚，例如二乙醚，并与α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，优选α-环糊精的水溶液，在20℃至80℃下混合；或者可以将在以上发明概述中定义的作为它们的盐(例如Na或K盐)形式的水溶液的脂氧素A4类似物的酸与环糊精混合，然后与等量的酸(例如HCl或H2SO4)的溶液混合以得到对应的环糊精包合物。
此时或在冷却之后，分离结晶形式的对应的环糊精包合物。但是，还可以通过在室温下进行相当长时间的搅拌(例如搅拌1小时至14天)，通过用环糊精水溶液处理而将如在以上发明概述中定义的油状和结晶的式(I)和/或式(II)的化合物转化成对应的环糊精包合物形式。然后可以通过抽吸掉溶剂并干燥而将包合物分离成固体，自由流动的结晶。
用于本发明的环糊精可商购得到，例如可以购自AldrichChemical Co.，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。例如参见Croft，A.P.等，“Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins”，Tetrahedron(1983)，Vol.39，No.9，pp.1417-1474。适宜的环糊精可以包括多种产生上述的式(I)和式(II)的化合物的包合物的环糊精。例如参见J.E.F.Reynolds(ed.)Martindale，The Extra Pharmacopoeia 28th ed.The Pharmaceutical Press，London 1982，p.333和389-390和O.-A.Neumueller(ed.)，Roempps Chemie-Lexikon，8.Aufl.Franckh′scheVerlagshandlung，Stuttgart 1981，p.763-764，841，1053-1054。
通过选择适量的环糊精和水，可以获得含有可重复含量有效物质的化学计量组成的新包合物。包合物可以无水吸湿的形式或含水但吸湿性较小的形式应用。环糊精与式(I)的化合物或式(II)的化合物的典型的摩尔比为2∶1(环糊精∶化合物)。
提供以下特定的制备和实施例作为帮助实施本发明的指导，其不意在对本发明的保护范围进行限定。
制备1式(B)和(D)的化合物A.室温下搅拌在丙酮(500mL)中的D-核糖(50g，0.33mol)的浆并加入浓硫酸(1.25mL)。将反应混合物搅拌30分钟得到澄清溶液，然后再搅拌1小时。用氢氧经钙(～7.0g)将反应混合物的pH调节至大约pH7。用C盐滤垫过滤所得的浆。浓缩滤液得到64.8g D-呋喃核糖-3，4-丙酮化合物，式(B)的化合物，为一种浅色油，NMR(CDCl3)δ1.30(s，3H)，1.47(s，3H)2.05(s，1)，3.7(m，3H)，4.38(m，1H)，4.56(d，1H)，4.80(d，1H)，4.96(d，1H)，5.38(d，1H)ppm。
B.以类似的方式可以制备对应于式(B)的化合物的化合物。
C.在冰浴中冷却在水(0.75L)中的硼氢化钠(10.7g，0.34mol)的浆，并用在水(1.25L)中的D-呋喃核糖-3，4-丙酮化合物(64.6g，0.34mol)处理。将反应混合物搅拌大约2小时，然后加入乙酸(～23mL)以消耗过量的硼氢化物，并调节pH至大约pH6。在冰浴中冷却反应混合物，然后分部分加入高碘酸钠(72.7g，0.34mol)。将反应混合物于室温下搅拌大约2小时，减压浓缩并用乙酸乙酯(3×)萃取。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥，并浓缩得到47.4g(3，4-异亚丙基)赤藓糖，式(D)的化合物，为一种无色粘性油NMR(DMSO)(1.22(s，3H)，1.32(s，3H)，3.28(d，1H)，3.78(m，2H)，4.38(d，1H)，4.76(m，1H)，5.12(m，1H)ppm。
D.以类似的方式制备其它式(D)的化合物。
制备2式(F)、式(G)、式(L)和式(M)的化合物A.将固体L-鼠李糖水合物(100g，0.55mol)悬浮在丙酮和甲苯的1∶1混合物(1L)中并浓缩。用增大的较高浓度的甲苯重复此过程三次。将烧瓶置于高度真空下以除去痕量的甲苯。将无水残余物溶于丙酮(600mL)并用甲氧基丙烯(68mL，0.71mol)、吡啶翁甲苯磺酸盐(3g)和dl-10-樟脑磺酸(3g)处理。将反应物于室温下搅拌大约3小时。通过在氨气中冒泡碱化反应混合物，并通过过滤除去所得的固体。浓缩滤液，将糖浆状液体溶于水，并用乙酸乙酯(3×)萃取。用水(2×)和盐不洗涤合并的有机层，干燥并浓缩得到102g(3，4-异亚丙基)鼠李糖，式(F)的化合物，为一种粘性油；1H NMR(CDCl3)δ1.32(m，6H)，1.45(s，3H)，3.92(m，1H)，4.05(m，1H)，4.59(d，1H)，4.87(m，1H)，5.2(s，1H)ppm。
B.在冰浴中将在水(600mL)中的硼氢化钠(52g，1.4mmol)的浆冷却，并用在水(900mL)中的(3，4-异亚丙基)鼠李糖(78g，0.38mmol)处理。将反应混合物搅拌大约5小时，然后加入乙酸以消耗过量的硼氢化物，并调节pH至大约pH6(大约130mL)。在减压下浓缩水层。用乙酸乙酯(3×)萃取残余物(最少量的水)。干燥合并的有机层，并浓缩得到70g 5-(羟基甲基)-4-(1，2-二羟基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环，式(G)的化合物，为一种无色粘性油；1H NMR(CD3OD)(1.23(d，3H)，1.34(s，3H)，1.47(s，3H)，3.37(m，1H)，3.7(m，3H)，4.21(m，1H)，4.42(m，1H)ppm。
C.用固体氢氧化钠(16g，0.35mol)处理在水中的4-(羟基甲基)-5-(1，2-二羟基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(63g，0.33mol)和碘乙酸钠(75g，0.36mol)的溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和醚洗涤。浓缩水层。将所得的残余物溶于DMF(20mL)，并用碘甲烷(37mL，0.6mol)处理。将所得的反应混合物搅拌过夜。用二体积的盐水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(6×)萃取。干燥合并的有机层，并浓缩得到20g 2-[[(4S，5R)-5-(1，2-二羟基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(L)的化合物，为一种无色粘性油；1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H)，1.38(s，3H)，1.48(s，3H)，3.57(m，1H)，3.77(s，3H)，3.8(m，2H)，4.13(m，2H)，4.4(m，2H)ppm。
D.用水(400mL)稀释在丙酮(20mL)中的2-[[(4S，5R)-5-(1，2-二羟基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯(20g，72mmol)的溶液，并用固体高碘酸钠(26.13g，122mmol)处理。反应通过TLC分析并在搅拌1小时后完成。用乙酸乙酯(3×)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩得到12.6g 2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(M)的化合物，为浅黄色粘性油；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.57(s，3H)，3.75(m，2H)，3.7(s，3H)，4.08(m，2H)，4.42(m，1H)，4.54(m，1H)，9.64(d，1H)ppm。
E.以类似的方式制备以下式(M)的化合物2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，叔丁酯；和2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，叔丁酯。
制备3式(O)、式(P)和式(Q)的化合物A.在氮气氛下，在3.0L 4颈圆底烧瓶中机械搅拌在无水四氢呋喃(THF)(1.0L)中的戊-2-烯-4-炔-1-醇(58g，0.7mol)的溶液，并在干冰/2-丙醇浴中冷却，同时以保持温度低于-20℃的速率加入在己烷(0.35L，2M，0.77mol)中的正丁基锂的溶液。20分钟后，加入纯氯三甲基硅烷(93g，0.77mol)。20分钟后，在保持温度低于-20℃的速率加入在己烷(0.35L，2M，0.77mol)中的正丁基锂溶液。10分钟后加入纯氯三甲基硅烷(93g，0.77mol)。将反应物在室温下加热1小时。用饱和氯化钠处理反应物，并用己烷稀释。用己烷洗涤水层。用水和盐水洗涤合并的有机萃取，干燥并浓缩。将残余物溶于THF(～690mL)，用1N盐酸(75mL)处理并搅拌过夜。分离水层，并用醚洗涤。用水(3×)和盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩得到106g油。将残余物于真空下蒸馏通过15cm夹套柱，以得到72.6g 5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔-1-醇，式(O)的化合物，为接近无色的油b.p.71-77℃/0.4mm Hg；1H-NMR(300mHz，CDCl3)(0.18(s，9H)，1.7(bs，1H)，4.18(d，2H)，5.75(d，1H)，6.29(dm，1H)ppm。
B.在氮气氛下将N-溴琥珀酰亚胺(85.3g，0.48mol)分部分加到接近均一的在二氯甲烷(600mL)中的三苯基膦(128.2g，0.49mol)和5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔-1-醇(72.5g，0.47mol)的溶液，并在干冰/2-异丙醇浴中冷却至最初低于-20℃的温度。通过调节加入速率使反应混合物的内部温度保持在-10℃至0℃。将此浴加热至室温。2小时后，完成反应。真空下将反应混合物浓缩至浓稠的糊，并将残余物与己烷(250mL)一起研制。将悬浮液过滤，并用己烷(10×150mL)冲洗固体和硅胶。在真空下浓缩滤液(30℃/60mtorr)得到44g(89％产率)的1-溴-5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔，式(P)的化合物，为一种灰黄色油1H-NMR(300mHz，CDCl3)(0.19(s，9H)，3.95(d，2H)，5.75(d，1H)，6.31(dt，1H)ppm。
C.将三苯基膦(64.1g，0.244mol)加到在甲苯(204mL)中的1-溴-5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔(44.26g，0.204mol)的溶液。在室温和氮气氛下搅拌混合物。3天后用甲基叔丁基醚(408mL)稀释悬浮液，在室温下搅拌1小时，并通过过滤收集沉淀。用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，并在真空和30℃下干燥得到79g 5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基-鏻溴化物，式(Q)的化合物，为一种米色粉末1H-NMR(300mHz，CDCl3)(0.14(s，9H)，5.08(dd，2H)，5.91(dt，1H)，6.22(dd，1H)，7.6-8.0(m，15H)；计算值C26H28BrPSi要求C 65.13，H 5.89，Br 16.66，P 6.46；实测值C 64.95，H 5.78，Br 16.96，P 6.31。
D.可以类似的方式制备式(Q)的化合物。
制备4式(R)、式(T)、式(U)、式(V)、式(L)、式(MM)和式(NN)的化合物A.在氮气氛下搅拌在THF(1L)中的5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基-磷溴化物(115g，0.24mol)的浆，在干冰/2-丙醇浴中冷却，并通过滴加在己烷(2M，120mL，0.24mol)中的正丁基锂的溶液进行处理。大约5分钟后，除去冷却浴，并将反应混合物的温度升至＜0℃(内部)。将反应混合物再次置于干冰/2-丙醇浴。将反应混合物搅拌，同时滴加在200mL THF中的(2，3-异亚丙基)赤藓糖(36.6g，0.23mol)的溶液。将反应混合物于室温下加热过夜。然后用干冰/2-丙醇冷却，并用饱和NH4Cl处理。用乙酸乙酯洗涤所得的水层。合并有机层，并用水和盐水溶液洗涤，干燥，用硅胶处理并浓缩。将己烷/乙酸乙酯(3∶1)加到混合物以沉淀杂质，并将溶液过滤和浓缩。用醚和己烷(1∶1)、硅胶处理所得的残余物，过滤并浓缩得到50g产物。通过硅胶色谱法纯化，梯度使用在己烷中的醚得到13.9g(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环和(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环，式(R)的化合物的混合物，仅(1Z，3E)异构体的NMR1H NMR(CDCl3)δ0.1(s，9H)，1.22(s，3H)，1.38(s，3H)，1.6(m，1H)，3.36(m，2H)，4.12(m，1H)，4.93(m，1H)，5.4(t，1H)，5.51(d，1H)，6.03(t，1H)，6.67(dd，1H)ppm。
B.在冰浴中冷却在150mL THF中的(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环和(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环(14g，50mmol)的混合物和溴乙酸叔丁酯(9.6mL，65mmol)的溶液，并用固体氢化钠(60％，2.5g，65mmol)处理。将浆在室温下加热过夜。反应通过TLC分析，并完成大约40％。然后在63℃油浴中将反应物处理大约7小时。将反应混合物冷却，并将其倾入冰、乙酸乙酯和饱和氯化铵的混合物。用乙酸乙酯(2×)洗涤水层。用水和盐水溶液洗涤合并的有机层，干燥，用硅胶处理并浓缩。通过硅胶色谱法处理，梯度使用在己烷中的醚得到5.2g2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯和2-[[(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯，式(T)的化合物的混合物；仅(1Z，3E)异构体的NMR1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.22(s，3H)，1.28(s，9H)，1.38(s，3H)，3.33(m，2H)，3.80(m，2H)，4.25(m，1H)，4.9(m，1H)，5.35(m，1H)，5.48(dd，1H)，6.0(t，1H)，6.72(dd，1H)ppm。
C.用碘处理在二氯甲烷中的2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯和2-[[(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯的混合物的溶液直至保持红颜色。使混合物静置过夜。NMR分析表明完全转化。用Na2S2O4的水溶液处理反应物，并用水和盐水洗涤，干燥，用硅胶处理，并浓缩得到4.3g 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯，式(U)的化合物，为一种粘性油；1HNMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.22(s，3H)，1.28(s，9H)，1.38(s，3H)，3.33(m，2H)，3.80(m，2H)，4.25(m，1H)，4.5(m，1H)，5.43(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.23(dd，1H)，6.44(dd，1H)ppm。
D.以类似的方式并使用式(LL)的化合物制备式(MM)的化合物1，1，-二甲基乙基{{(2S，3R)-3-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧杂螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]乙酸酯，[α]D＝-14.351(10.566mg/cc，在MeOH中)；1H NMR(CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.45(m，2H)，3.92(m，2H)，4.34(m，1H)，4.62(m，1H)，5.54(d，1H)，5.72(dd，1H)，6.26(dd，1H)，6.56(dd，1H)ppm。
E.A solution of 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯in THF was treated with a solution of tetrabutylammonium fluoridein THF in portions.The reaction混合物was then stirred overnight.The reaction混合物was diluted with水和1N NaOH solution(1∶1)和stirred overnight.The reaction混合物was poured into a混合物of乙酸乙酯和saturated ammonium chloride.The aqueous layer waswashed with乙酸乙酯(2×).The combined organic layers were washedwith水和brine solution，dried，treated with silica gel和concentrated togive 2.8g of 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，a化合物of式(V)，as an oil1HNMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，3.06(s，1H)，3.49(m，2H)，4.06(m，2H)，4.37(m，1H)，4.65(t，1H)，5.54(d，1H)，5.66(dd，1H)，6.28(dd，1H)，6.58(dd，1H)ppm。
F.以类似的方式并使用式(MM)的化合物，制备式(NN)的化合物1，1，-二甲基乙基{{(2S，3R)-3-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧杂螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]乙酸酯，1H NMR(CDCl3)δ1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.02(m，2H)，3.05(m，2H)，3.96(m，2H)，4.38(q，1H)，4.66(t，1H)，5.54(dd，1H)，5.78(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.65(dd，1H)ppm。
G.在冰浴中冷却在THF中的2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸的溶液，并分部分用在THF中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的溶液处理。用乙酸分解过量的重氮甲烷，用醚稀释混合物，并用水、饱和碳酸氢钠、水(2×)和盐水洗涤，干燥，用硅胶处理并浓缩。用硅胶色谱法纯化，梯度使用在己烷中的醚得到0.9g 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(W)的化合物，为一种油1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.51(s，3H)，3.06(s，1H)，3.49(m，2H)，3.74(s，3H)，4.16(m，2H)，4.42(m，1H)，4.65(t，1H)，5.60(dd，1H)，5.79(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.65(dd，1H)ppm。
H.以与上述类似的方式，制备对应于式(W)的化合物的化合物。
2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，叔丁酯；2-[2-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，叔丁酯；2-[2-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[3-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]丙氧基]乙酸，乙酯；2-[3-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]丙氧基]乙酸，叔丁酯；2-[3-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]丙氧基]乙酸，甲酯；4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]丁酸，乙酯；4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]丁酸，叔丁酯；4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]丁酸，乙酯；和4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]丁酸，叔丁酯。
制备5式(Ta)和式(Ua)的化合物A.在氮气氛下搅拌在THF(120mL)中的5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基-鏻溴化物，式(Q)的化合物(8.5g，17.7mmol)的浆，在干冰/乙腈浴中冷却，并通过滴加在己烷中的正丁基锂溶液(2M，8mL，16mmol)进行处理。用冰浴代替干冰浴，并将反应混合物搅拌大约15分钟，直至得到均一的混合物。代替干冰浴，并用在60mL THF中的2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(M)的化合物(3.7g，16mmol)的溶液处理。在干冰浴中将反应混合物搅拌1小时，然后用冰浴替干冰浴。1小时后，用醚和一元磷酸钾稀释反应混合物。用醚洗涤水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，通过C盐滤垫过滤，并浓缩。将己烷/乙酸乙酯(～3∶1混合物)加到残余物以沉淀杂质。将残余物过滤并浓缩。用醚和己烷(1∶1)处理所得的残余物，然后用硅胶处理，过滤并浓缩得到9.2g三苯基膦氧化物和2-[[(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(Ta)的化合物的1∶3混合物；1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.2(s，3H)，1.33(s，3H)，3.33(m，2H)，3.56(s，3H)，3.90(m，2H)，4.25(m，1H)，4.88(m，1H)，5.32(t，1H)，5.48(d，1H)，5.98(t，1H)，6.68(dd，1H)ppm(仅酯的NMR)。
B.用足量的碘处理在二氯甲烷中的以上残余物的溶液以保持红色，并在光下静置3小时。然后用饱和次硫酸钠水溶液处理反应混合物，用硫酸钠干燥，用硅胶滤垫过滤，并浓缩得到4.53g产物，用硅胶进行色谱处理，梯度使用5-100％在己烷中的醚，得到2.74g2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(Ua)的化合物；1HNMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.18(s，3H)，1.33(s，3H)，3.3(m，2H)，3.56(s，3H)，3.90(m，2H)，4.25(m，1H)，4.48(m，1H)，5.46(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.14(t，1H)，6.44(dd，1H)ppm。
C.以类似的方式可以制备其它式(Ua)的化合物。
制备6式(Y)、式(Z)、式(AA)、式(BB)、式(CC)和式(DD)的化合物A.将草酰氯(60mL，686mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(8滴，计算)加到在二氯甲烷(500mL)中的2-(4-氟苯氧基)乙酸(97.3g，572mmol)的搅拌的悬浮液。22小时后，在真空下浓缩混合物得到108g2-(4-氟苯氧基)乙酸氯化物，式(Y)的化合物，为一种定量产率的黄色油；1H NMR(CDCl3)δ4.90(s，2H)，6.84(m，2H)，6.99(m，2H)ppm。
B.将2-(4-氟苯氧基)乙酸氯化物缓慢加到在饱和K2CO3和乙酸乙酯(375mL)中的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(55.80g，572mmol)的搅拌的悬浮液。发生中等放热反应(较大规模的反应用冰浴冷却)，20分钟后用水和醚分配反应混合物。用1M HCl和饱和NaCl洗涤醚层，并用MgSO4干燥。过滤干燥的溶液，并在真空下浓缩得到N-甲氧基-N-甲基-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺，式(Z)的化合物，为一种黄色油，其凝固成为米色结晶固体，113.05g(73％产率来自原料酸)；1HNMR(CDCl3，400mHz)(3.21(s，3H)，3.73(s，3H)，4.75(s，2H)，6.87(m，2H)，6.95(m，2H)ppm。
C.将乙炔基溴化镁的溶液(0.5M，在THF中，508mL，254mmol)作为沿烧瓶侧面的液流缓慢加到冰水冷却的在THF(100mL)中的N-甲氧基-N-甲基-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺(20.00g，74mmol)的溶液。0℃下再过30分钟后，将反应混合物倾入剧烈搅拌的1M NaH2SO4(1700mL)和醚(1L)的混合物。进行分层，然后用醚(700mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过用硅胶塞(10cm×3cm)洗脱纯化残余物，使用1∶4醚∶石油醚，得到27.65g(91％产率)4-(4-氟苯氧基)-1-丁炔-3-酮，式(AA)的化合物，为一种黄色熔化固体；1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，1H)，4.70(s，2H)，6.85(m，2H)，7.0(t，2H)ppm。
D.在真空下将R-Alpine-Borane(0.5M，在THF中，930mL，465mmol)的溶液干燥得到大约150g稠糖浆。加入4-(4-氟苯氧基)-1-丁炔-3-酮(27.6g，155mmol)，并在观察到放热反应时用冰/水浴冷却反应混合物，然后加热至室温。2天后，将反应混合物冷却至0℃，并加入乙醛(26mL，465mmol)以终止过量试剂反应。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物置于真空下，并首先在0℃下搅拌1小时，然后在65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在氮气氛下加入醚(300mL)。在0℃下滴加乙醇胺(30mL，465mmol)，并将所得的反应混合物于冰箱中储存过夜。过滤除去所得的沉淀，并用冷醚洗涤。在真空下浓缩合并的滤液。在2.5L硅胶柱上进行快速色谱法纯化粗产物，用在己烷中的10-25％乙酸乙酯作为洗脱剂得到27g(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-1-丁炔，式(BB)的化合物，定量产率；1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，1H)，4.10(m，2H)，4.78(m，1H)，6.85(m，2H)，7.0(m，2H)。根据它的3，5-二硝基苯甲酰基酯的手性HPLC测定此物质为大约64％ee(见以下)。
E.-5℃至0℃下往在二氯甲烷(1L)中的(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-1-丁炔(估计490mmol)的溶液加入3，5-二硝基苯甲酰氯(125g，539mmol)，然后缓慢加入三乙基胺(10.8mL，77mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)(20mg)。将混合物于室温下搅拌40分钟后，用二氯甲烷和NaHCO3水溶液小心地分配反应混合物。用二氯甲烷萃取水层，用水和盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。通过硅胶滤垫和二氯甲烷过滤溶液，得到粗产物，为一种褐色固体。用甲醇∶乙酸的99∶1混合物(5L)进行快速再结晶得到101g对映体异构丰富的产物，(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-(3′，5′-二硝基苯甲酰基)氧-1-丁炔，式(BBa)的化合物，为绒毛状白色针。通过分析HPLC测定此物质具有大于98％ee，它使用Diacel Chiralpak AD(4.6×250mm，60％2-丙醇/己烷，1mL/min)，分离(R)(11.5min)和the(S)(19.3min)对映异构体；1HNMR(CDCl3)δ2.65(s，1H)，4.40(m，2H)，6.05(m，1H)，6.90(m，2H)，7.0(t，2H)，9.15(s，2H)，9.25(s，1H)ppm。
F.往在THF(115 mL)中的(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-(3′，5′-二硝基苯甲酰基)氧-1-丁炔(10.35g，98％ee，27.6mmol)的溶液加入甲醇(115mL)和K2CO3(0.58g)。搅拌3.5小时后，用乙酸(2mL)终止反应混合物反应。蒸发溶剂，并过滤所得的浆，并用醚洗涤固体。将滤液浓缩，并重复过滤/醚洗涤顺序。浓缩得到4.02g(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-1-丁炔(98％ee)，式(BB)的化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，1H)，4.10(m，2H)，4.78(m，1H)，6.85(m，2H)，7.0(m，2H)。
G.室温下搅拌在丙酮(70mL)中的(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-1-丁炔(2.5g，14mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(2.74g，15.4mmol)和AgNO3(0.12g，0.7mmol)的混合物。灰色的溶液在30分钟后变浑浊。在真空下浓缩混合物，将通过硅胶塞(1×5cm)过滤所得的残余物，用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱得到(3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-1-丁炔，式(CC)的化合物，为一种含有一些乙酸乙酯的灰黄色油，4.75g(定量)；1H NMR(CDCl3)δ3.95-4.15(m，2H)，4.75(m，1H)，6.86(m，2H)，6.97(m，2H)ppm。
H.将AlCl3(2.79g，21mmol)分部分加到氢化锂铝(LAH)(1.06g，28mmol)和醚(70mL)的混合物。小心地加入在醚(10mL)中的(3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-1-丁炔(14mmol)的溶液。观察到剧烈反应和气体产生。用温水浴将混合物加热回流30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，并用2.8mL水(缓慢，剧烈反应)、2.8mL 15％NaOH和最后8.4mL水处理。然后将所得的悬浮液搅拌10分钟，过滤，并用THF和醚洗涤固体。将溶液于真空下浓缩得到2.94g(两步81％产率)的(1Z，3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯，式(DD)的化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.41(t，1H)，3.85(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.50(m，1H)，6.31(dd，1H)，6.52(dd，1H)，6.83(m，2H)，6.97(t，2H)ppm。
I.以类似的方式制备其它式(DD)的化合物制备7式(EE)的化合物A.在火焰干燥的烧瓶中，通过在氩气中冒泡45分钟而小心地将(1Z，3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯(0.84g，3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.13g，0.2mmol)和在THF(50mL)中的碘化铜(I)(60mg，0.3mmol)和二乙基胺(5mL，48mmol)的溶液去氧。搅拌反应物，并加入已在氩中冒泡45分钟而去氧的在THF(50mL)中的2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，(0.9g，3.2mmol)的溶液。4小时后，反应完成。用己烷稀释反应混合物，过滤通过硅胶滤垫，并用醚洗洗硅胶。将合并的滤液浓缩得到一种油。使用20-75％梯度的在己烷中的醚进行色谱纯化得到1.1g2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E，6Z，8S，)-8-羟基-9-(4-氟苯氧基)-1，3，6-壬三烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(EE)的化合物，为一种油；1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.5(s，3H)，3.52(m，2H)，3.75(s，3H)，3.83(m，2H)，4.13(m，2H)，4.44(m，1H)，5.74(m，1H)，5.76(m，2H)，6.05(m，1H)，6.17(m，1H)，6.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.88(m，4H)ppm。
B.以类似的方式制备式(EE)的化合物。
制备8式(GG)的化合物A.在氮气氛下搅拌在新鲜蒸馏的环己酮(330g)中的硫酸铜(175g，1.09mol，2eq)和鼠李糖水合物(100g，0.55mol)的浆，同时立即加入浓硫酸(1.5mL)。将反应混合物加热至大约29℃内部温度。将反应混合物搅拌过夜。反应通过TLC(乙酸乙酯)分析并发生完全。用C盐滤垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤固体。用在约1.5mL浓氢氧化铵处理滤液至pH7，并通过过滤除去所得的固体。在减压下浓缩滤液得到无色油。将残余物溶于醚，用己烷处理，并静置过夜。通过过滤分离所得的固体，并干燥得到92.3g(0.31mol，57％)的(2R，3R)-3-(1，2-二羟基丙基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-2-甲醛，为一种米色固体[α]D＝+0.457(10.485mg/cc MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ1.34(d，3H)，1.40(m，2H)，1.6(m，8H)，2.78(d，1H)，3.0(s，1H)，3.9(m，1H)，4.07(m，1H)，4.6(d，1H)，4.9(m，1H)，5.4(s，1H)ppm。
B.以类似的方式制备其它式(GG)的化合物。
制备9式(HH)的化合物A.在冰浴中将在甲醇(400mL)中的硼氢化钠(34.2g，0.9mol)的浆冷却，并用溶于200mL甲醇的(2R，3R)-3-(1，2-二羟基丙基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-2-甲醛(92g，0.27mol)处理。将反应混合物搅拌大约4小时。完成反应，加入乙酸以消耗过量的硼氢化物，并调节pH至大约6(大约120mL)。将反应混合物浓缩并溶于乙酸乙酯。过滤除去所得的固体。干燥合并的滤液，并浓缩得到微黄色粘性油。将残余物溶于醚，并用己烷处理以沉淀产物。过滤分离固体，并干燥得到81.2g(2R，3S)(2-(1-羟基乙基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-2，3-二甲醇，为一种米色固体[α]D＝+5.494(10.119mg/cc MeOH)；1HNMR(CD3OD)(1.28(d，3H)，1.43(m，2H)，1.7(m，8H)，3.42(dd，1H)，3.7(m，3H)，4.25(m，1H)，4.42(dd，1H)ppm。
B.以类似的方式制备其它式(HH)的化合物。
制备10式(JJ)的化合物A.机械搅拌在1L甲苯中的(2R，3S)(2-(1-羟基乙基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-2，3-二甲醇(81g，0.32mol)和叔丁基溴乙酸酯(77g，0.39mol，1.2eq)的混合物，同时加入80mL在水(25wt％)中的氢氧化钠加入相转移催化剂，四丁基硫酸铵(7.8g，23mmol，0.07eq)，将反应混合物搅拌过夜，并用TLC监测。用乙酸乙酯和饱和一元磷酸钾水溶液稀释反应混合物。干燥合并的有机层，并浓缩得到一种澄清的油。在1Kg硅胶上使用分步梯度的20％在己烷中的醚、50％在己烷中的醚和醚进行色谱处理得到34g纯产物和38g杂质馏分。梯度应用在己烷中的醚色谱处理混合馏分得到纯馏分，并纯馏分与先前的馏分合并得到50.8g(44％)1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)3-(1，3-二羟基丙基)-1，4-二氧杂螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]乙酸，为一种油[α]D＝+8.587(10.301mg/ccMeOH)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，3H)，1.35(m，2H)，1.47(s，9H)，1.6(m，8H)，3.6(m，2H)，3.8(m，2H)，3.95(m，2H)，4.32(m，1H)，4.4(m，1H)ppm。
B.以类似的方式制备其它式(JJ)的化合物。
制备11式(KK)的化合物A.用在水(1.2L)中的高碘酸盐(50g，235mmol，1.7eq)溶液处理在丙酮(350mL)中的1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)3-(1，3-二羟基丙基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(50g，138mmol)的溶液。在氮气氛下剧烈搅拌反应混合物，并用TLC监测。大约4小时后，通过TLC分析反应完全。在减压和不加热情况下除去丙酮。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取反应混合物。干燥合并的The reaction混合物was extracted with乙酸乙酯(3×500mL).1 The combined organic layers were dried和concentrated under reducedpressure without heating to give 40g of 1，1-二甲基乙基[[(2S，3S)3-甲酰基-1，4-二氧杂螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]acetate as a clear oil[á]D＝-1.142(10.147mg/cc in MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，2H)，1.42(s，9H)，1.61(m，8H)，1.73(m，2H)，3.52(dd，1H)，3.72(dd，1H)，3.88(s，2H)，4.38(dd，1H)，4.52(m，1H)，9.62(s，1H)ppm。
B.以类似的方式，other化合物s of式(KK)are prepared。
制备12
式(LL)的化合物A.氮气氛下搅拌在THF(875mL)中的5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基-鏻溴化物，式(Q)的化合的，(67.1g，0.14mol)的浆，在干冰乙腈浴(-30℃内部)中冷却，并通过滴加正丁基锂溶液(66.5mL，0.133mol，2M，在己烷中)进行处理。用冰浴代替干冰浴，并将反应物搅拌大约15分钟，直至得到均一、红色混合物。代替干冰浴并将反应混合物冷却至-30℃。用在125mL THF中的1，1-二甲基乙基[[(2S，3S)3-甲酰基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(40g，0.127mol)的溶液处理反应混合物。用干冰浴将反应混合物搅拌1小时。当内部温度在大约-30℃附近时，用饱和磷酸钾(pH＝5)稀释反应混合物。用醚(3X)洗涤水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，用硅胶处理并浓缩。残余物用大约3∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物稀释以沉淀杂质。将所得的浆过滤，并用己烷/乙酸乙酯混合物洗涤固体。浓缩滤液。用醚和己烷(1∶1)的混合物重复此过程，并用硅胶处理得到50.29g 1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯，为一种油。产物的质子NMR分析表明为E，Z-和E，E-异构体的2∶1混合物。可以从混合物中提取Z，E异构体的数据1H NMR(CDCl3)(0.15(s，9H)，1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.45(m，2H)，3.92(m，2H)，4.34(m，1H)，5.02(m，1H)，5.48(dd，1H)，5.6(d，1H)，6.16(dd，1H)，6.82(dd，1H)ppm。
B.以类似的方式制备其它式(KK)的化合物。
实施例1式(IIa)的化合物A.用1mL 1N盐酸处理在甲醇(25mL)中的2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E，6Z，8S，)-8-羟基-9-(4-氟苯氧基)-1，3，6-壬三烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，(1.1g，1.8mmol)的溶液，并将反应物搅拌2天。将反应物的pH调节至中性。用制备反相半制备柱，梯度采用在水中的乙腈进行纯化，得到1.1g(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯，为一种油；1H NMR(CDCl3)δ3.67(m，2H)，3.75(s，3H)，3.83(m，1H)，3.95(m，1H)，4.13(m，2H)，4.37(m，1H)，4.58(m，1H)，5.73(dd，1H)，5.86(dd，1H)，6.04(dt，1H)，6.17(m，1H)，6.40(m，1H)，6.58(m，1H)，6.9(m，4H)ppm。
B.以类似的方式制备以下式(IIa)的化合的(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯。
C.用1N NaOH(aq)(4mL，4mmol)处理在甲醇(20mL)中的(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯，(0.4g，0.95mmol)的溶液，振荡并使其静置3小时。然后用饱和一磷酸钾处理反应混合物，并将其倾入HP20柱。用在水中的甲醇进行梯度洗脱得到0.35g(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，其在静置时凝固；1H NMR(CD3OD)(3.63(m，2H)，3.667(m，1H)，3.91(m，2H)，4.113(s，2H)，4.150，(t，1H)，4.498，(m，1H)，5.762(dd，1H)，5.953(dd，1H)，6.003(dt，1H)，6.202(dd，1H)，6.380(dd，1H)，6.596(dd，1H)，6.928(m，2H)，6.988(m，2H)ppm。
D.以类似的方式制备以下式(IIa)的化合物(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
E.以与上述类似的方法制备以下式(II)的化合物(2E，5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基十六碳-2，7，9，13-四烯-11-炔酸；(2E，5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基十六碳-2，7，9，13-四烯-11-炔酸，甲酯；(5R，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5R，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酰胺；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-N，N-二甲基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酰胺；(7S，8R，9E，11E，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羟基-5-氧杂十八碳-9，11，15-三烯-13-炔酸；(7S，8R，9E，11E，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羟基-5-氧杂十八碳-9，11，15-三烯-13-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-硫杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氮杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羟基-6-(甲基氨基)-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；和(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羟基-6-氨基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
F.用适宜的酰化试剂，例如光气，在酸性条件下处理以上制备的式(IIa)的化合物得到以下化合物[[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟苯氧基)-9-羟基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]乙酸；[[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟苯氧基)-9-羟基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-2-氧代-1，3-氧杂硫烷-5-基]甲氧基]乙酸；和[[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟苯氧基)-9-羟基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲氧基]乙酸。
实施例2式(IIb)的化合物A.搅拌在二乙基胺(50mL)和THF(800mL)中的(1Z，3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯(16.6g，63mmol)、固体四三苯基膦Pd(O)(3.67g，3mmol)和碘化Cu(I)(1.2g，6.3mmol)的溶液，在90分钟内使氩冒泡通过混合物而进行去氧。继续加入氩，同时在大约3小时内滴加在200mL THF中的1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(23g，63mmol)的类似去氧的溶液(氩冒泡)。通过TLC分析监测反应。再过大约2小时后，TLC分析反应完全。用己烷(大约400mL)稀释反应混合物，用硅胶(大约40g)处理并过滤。用醚和己烷的1∶1溶液洗涤固体。将滤液浓缩得到36.8g油。将残余物溶于醚，用己烷处理，并静置一周。过滤通过硅胶滤垫而除去高度着色的物质，并用醚洗涤产物。将目标馏分浓缩得到一种油。通过在1Kg硅胶上使用15-50％梯度的在己烷中的醚进行色谱纯化，得到16.9g 1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1E，3E，7E，9S)-10-(4-氟苯氧基)-9-羟基1-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-1，4-二氧杂螺[4，5]dec-2-基]甲氧基]乙酸酯，为一种油[α]D＝-21.174(10.165mg/cc，在MeOH中)；1H NMR(CDCl3)δ1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，2.42(s，1H)，3.5(d，2H)，3.96(m，4H)，4.38(q，1H)，4.58(m，1H)，4.66(t，1H)，5.72(m，1H)，5.78(dd，1H)，6.03(m，1H)，6.16(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.58(dd，1H)，6.88(m，4H)ppm。
B.以类似的方式制备其它式(IIb)的化合物。
实施例3式(IIc)和式(IId)的化合物A.用乙酸乙酯(50mL)稀释在乙酸(50mL)中的1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1E，3E，7E，9S)-10-(4-氟苯氧基)-9-羟基1-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(1g，2.8mmol)的溶液，并在55℃油浴上放置20小时。TLC分析表明反应完全。通过在高度真空下蒸馏而除去乙酸和乙酸乙酯。用水稀释残余物，并用乙酸乙酯(3×)萃取。用水、饱和碳酸钠水溶液、水和盐水溶液洗涤合并的有机层，干燥并浓缩得到0.9g油。在HP-20柱上梯度使用在水中的甲醇进行色谱处理，得到(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，叔丁酯(式(IIc)的化合物)。用1N氢氧化钠溶液(2mL)处理合并的馏分并浓缩。大约1小时后用TLC检测反应完全，并将其置于HP20柱。梯度使用在水中的甲醇进行色谱纯化，得到0.3 g(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；其在静置时凝固；1H NMR(CD3OD)(3.63(m，2H)，3.667(m，1H)，3.91(m，2H)，4.113(s，2H)，4.150，(t，1H)，4.498，(m，1H)，5.762(dd，1H)，5.953(dd，1H)，6.003(dt，1H)，6.202(dd，1H)，6.380(dd，1H)，6.596(dd，1H)，6.928(m，2H)，6.988(m，2H)ppm。
B.以类似的方式制备其它式(IIc)和式(IId)的化合物。
实施例4式(I)的化合物A.由10g锌制备活化的锌，并使用Helv.Chim.Acta(1987)，Vol.70，p.1025)所述的方法完成还原。将在甲醇中的(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯，(0.8g，1.2mmol)的溶液加到在1∶1甲醇∶水(45mL)中的活化锌的浆。在氮气氛下将烧瓶剧烈搅拌24-60小时。用C盐滤垫过滤混合物，并用甲醇(3×25mL)冲洗。用反相半制备柱，梯度使用乙腈和水进行色谱法纯化，得到55mg(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯，为一种油；1H-NMR(400mHz，m乙醇-d4)(3.62(m，2H)，3.75(s，3H)，3.93(m，2H)，4.13(m，3H)，4.58(m，1H)，5.85(m，2H)，6.14(m，2H)，6.36(m，2H)，6.77(m，1H)，6.96(m，5H)ppm。
B.以类似的方式制备其它式(I)的化合物。
C.用1N NaOH(aq)(25μL，25ìmol)处理在甲醇(6mL)中的(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯，(25mg，59nMol)的溶液，振荡并静置。反应完成时，用饱和一磷酸钾处理反应物。在HP20柱上用甲醇水溶液梯度洗脱而进行色谱纯化，得到10mg(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸；1H NMR(CD3OD)(3.6(m，3H)，3.88(m，4H)，4.18(m，1H)，4.52(m，1H)，5.84(m，2H)，6.03(m，2H)，6.34(m，2H)，6.74(m，1H)，6.95(m，5H)ppm。
D.以与上述类似的方式制备以下式(I)的化合物(2E，5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基己-2，7，9，11，13-十戊烯酸；(2E，5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基己-2，7，9，11，13-十戊烯酸，甲酯；(5R，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸；(5R，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-六癸四烯酰胺；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-N，N-二甲基-3-氧杂-7，9，11，13-六癸四烯酰胺；(7S，8R，9E，11E，13Z，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羟基-5-氧杂-9，11，13，15-八癸四烯酸；(7S，8R，9E，1 1E，13Z，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羟基-5-氧杂-9，11，13，15-八癸四烯酸；甲酯；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-硫杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氮杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羟基-6-(甲基氨基)-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸；和(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羟基-6-氨基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸。
实施例5此实施例例示用于口服的含本发明化合物的代表性药物组合笺的制备，所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐A.成分％wt./wt本发明化合物 20.0％乳糖 79.5％硬脂酸镁 0.5％将以上成分混合并分散在硬壳明胶胶囊，各胶囊含100mg，一个胶囊大约为每日的总剂量。
B.成分％wt./wt本发明化合物 20.0％硬脂酸镁 0.9％淀粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％将除了硬脂酸镁以外的以上成分合并，并用水作为制粒液体进行制粒。然后将配方干燥，与硬脂酸镁混合，并用适宜的制片机制成片剂。
C.成分本发明化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g
聚山梨醇酯80 1.0g水q.s.100mL将本发明化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80。然后加入足量的水，并搅拌得到100mL溶液，将其过滤并装瓶。
D.成分％wt./wt。
本发明化合物 20.0％花生油78.0％司盘602.0％将以上成分熔化，混合并填充到软弹性胶囊中。
E.成分％wt./wt.
本发明化合物 1.0％甲基或羧基甲基纤维素 2.0％0.9％盐水 q.s.100mL将本发明化合物溶于纤维素/盐水溶液，过滤并装瓶备用。
实施例6此实施例例示用于肠胃外给药的含本发明化合物的代表性药物配方的制备，所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐成分本发明化合物 0.02g丙二醇 20.0g
聚乙二醇400 20.0g聚山梨醇酯801.0g0.9％盐水溶液 q.s.100mL将本发明化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80。鱿后加入足量的0.9％盐水溶液，并搅拌得到100mL I.V.溶液，用0.2m膜过滤器将其过滤，并在无菌条件下包装。
实施例7此实施例例示栓剂形式的包含本发明化合物的代表性药物组合物的制备，所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐成分％wt./wt。
本发明化合物 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％将成分一起熔化，在蒸汽浴上混合，并倾入包含2.5g总重的模子中。
实施例8此实施例例示用于吹入的包含本发明化合物的代表性药物配方的制备，所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐成分％wt./wt。
微粒化的本发明化合物 1.0％
微粒化乳糖 99.0％将成分研磨，混合并装在配备给药泵的吹入器中。
实施例9此实施例例示喷雾形式的包含本发明化合物的代表性药物配方的制备，所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐成分 ％wt./wt。
本发明化合物 0.005％水 89.995％乙醇 10.000％将本发明化合物溶于乙醇并与水混合。然后将配方包装在配备给药示的喷雾器中。
实施例10此实施例例示气溶胶形式的包含本发明化合物的代表性药物配方的制备，所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物或为立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物或为其药学可接受的盐成分％wt./wt。
本发明化合物 0.10％抛射剂11/12 98.90％油酸 1.00％将本发明化合物分散在油酸和抛射剂中。然后将所得的混合物倾入配备计量阀的气溶胶容器中。
实施例11(体外试验)经上皮和经内皮移行试验人脐带血管内皮细胞(HUVEC)培养物根据Serhan，C.N.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，No.44，pp.14509-14615所公开的方法培养人脐带血管内皮细胞(HUVEC)。具体而言，将HUVEC用于通道1和2，通过胶原酶消化(0.1％胶原酶，CLS3；Worthington Biochem.Corp.，Freehold，New Jersey)进行分离，并在明胶涂布(1％)的组织培养平板(Costar Corp.，Cambridge，Massachusetts)上，在补充15％小牛血清(BCS)、15％NU-血清(Collaborative ResearchInc.，Lexington，Massachusetts)、50μg/mL内皮促分裂素(BiomedicalTechnologies Inc.，Stoughton，Massachusetts)，8单位/mL肝素、50单位/mL青霉素和50μg/mL链霉素的RPMI 1640细胞培养基(Bio WhittakerInc.，Walkersville，Maryland)中进行繁殖。关于移行试验，在表面积为0.33cm2的明胶涂布(1％)的聚碳酸酯渗透载体(插入物)(Costar Inc.，Cambridge，MA)上接种HUVEC并使其生长至融合。
上皮细胞培养T84细胞在补充15mM HEPES缓冲液(pH7.5)、14mM NaHCO3、40μg/mL青霉素、8μg/mL氨苄西林、90μg/mL链霉素和5％新生小牛血清(Dharmasathaphom等，1990)的1∶1的Dulbecco改良细胞培养基和Hams F-12培养基的混合物中生长。关于顶区至底侧区移行实验，单层在如Parkos，C.A.，等，J.Clin.Invest.(1991)，Vol.88，pp.1605-1612T84所述的表面积为0.33cm2的胶原涂布的、聚碳酸酯渗透载体(插入物)(Costar Inc.，Cambridge，M A)中生长。关于生理学指导的、底侧区至顶区嗜中性白细胞移行实验，将T84细胞置于Parkos，C.A.等人所述的已轻微涂布大鼠尾胶原的0.33cm2聚碳酸酯过滤器的下面。这允许反转的单层生长，从而允许嗜中性白细胞通过重力沉降在紧邻的上皮下隔室内。
试验从正常人志愿者中分离人多形核白细胞(PMN)，并将其以5×107细胞/mL的浓度悬浮在改良的Hanks平衡盐溶液(HBSS)，此溶液不含Ca2+和Mg2+，含10mM Hepes，pH7.4，(Sigma)。在加入PMN之前，用HBSS充分清洗T84上皮或HUVEC内皮细胞单层以除去残余物血清组分。使PMN与浓度范围为10-11至10-7M的本发明的化合物在25℃下预接触15分钟。在将化学引诱剂(10nM fMLP)加到相反(下部)隔室之后，在上隔室内通过将PMN(40μl)加到HBSS(含有Ca2+和Mg2+，160μl)而进行迁移试验。清洗PMN至不含本发明的化合物，然后加到单层。在时间0时加入PMN(1×106)。使迁移进行60分钟。所有的实验在37℃的环境下进行以确保内皮/上皮单层、溶液、塑料器皿等保持在均一的37℃温度下。通过分析PMN嗜苯胺蓝颗粒标记绿过氧物酶(MPO)将迁移定量。在每次迁移试验之后，从单层表面广泛清洗非粘附的PMN，并将由标准曲线估计的PMN细胞当量(PMN CE)评价为已横空单层的PMN的数量(即穿过单层至容器浴)。
本发明的化合物在此试验中测试时表现出抑制PMN迁移通过上皮细胞和血管内皮细胞极化单层的能力，它们是宿主防御和炎症的二个重要的免疫事件部位。
实施例12(体内试验)趋化性试验在新鲜制备的从健康志愿者提供的全血中获得的嗜中性白细胞(PMN)上进行趋化性实验。将血液凝血(肝素)，低速离心并通过抽吸移出富含血小板的血浆。将所得的血液与等体积的减去Ca+2/Mg+2，pH7.4(PBS-/-)的磷酸盐缓冲盐水混合，并加入等体积的在PBS-/-中的3％右旋糖酐，并使其沉降。将富含白细胞的的上层(～25mL)应用于15mLFicoll-Hypaque衬垫，并在400g和18-22℃下离心30分钟。抽吸上层，抽吸上层，并使PMN细胞丸粒发生低渗红细胞溶解。将PMN洗涤二次，并悬浮在离心管内的1×107细胞/mL的减去Ca+2/Mg+2pH7.4(HBSS-/-)的Hank平衡盐溶液中。加入2.5μM钙黄绿素-AM(Molecular Probes cat #C3100)，并将细胞于室温下培养25分钟，然后在37℃培养器中放置5分钟。然后将细胞离心，并用HBSS-/-洗涤二次以除去残余的钙黄绿素-AM。最后用HBSS-/-+10mM HEPES，pH7.4将嗜中性白细胞以2×107/mL的浓度再悬浮。
用特制的96-孔平板进行趋化性试验。将3μm过滤器结合到金属框中，并用环绕每孔的疏水面具进行选择性涂布。此疏水面具允许将细胞直接加到过滤器的顶侧。将嗜中性白细胞(15μL，1.5×105细胞/孔)加到Chemo Tx平板(Cat#101-3)顶部。对于抑制研究，用本发明化合物将PMN预培养15分钟。在将PMN加到顶部隔室之前，将30μL化学引诱剂(10nM fMLP或10nM LTB4或F-12培养基(不含酚红)加到下隔室，然后将过滤器垫折至适当位置，并将PMN加到含8-通道移液器的过滤器中。将试验平板在5％CO2+95％空气和37℃条件下培养90分钟。培养后，移出过滤器垫，并用Victor II平板读数器(485nm-激发/535nm发射)对平板读数。测定已迁移通过过滤器至下隔室的荧光标记细胞。
本发明的化合物在此试验中表现出抑制嗜中性白细胞趋化性的能力。
实施例13(体内试验)小鼠酵母聚糖诱导的腹膜炎模型以下试验用于评价本发明的化合物抑制以细胞渗透进入局部区域为特征的炎症的能力。
通过静脉内、腹膜内、皮下或胃内递送将在0.1％乙醇/PBS赋形剂中的本发明化合物给予6只购自Charles River Laboratories的八周大FVB小鼠(平均21g)。对于胃内研究，用动物喂食针递送200μL的各种化合物浓度。大约45分钟后，将1mL(1mg/mL)酵母聚糖A注射至腹膜。在腹膜内注射2.5小时后，用过量剂量的异氟烷使小鼠安乐死，并收集5mL含钙和镁的PBS的腹腔灌洗液。通过光学显微镜法对白细胞总数进行计数，并计算相对于赋形剂对照组的抑制百分率。关于对嗜中性白细胞、嗜酸性细胞、单核细胞和淋巴细胞的差示抑制作用，将～250,000个细胞转移到载玻片上，并用0.4％WrightGiemsa染料染色，通过在显微镜(×40)下进行计数来作区分，并计算相对于赋形剂对照组的抑制百分率。
本发明的化合物在此试验中测试时表现出抑制炎性细胞(即嗜中性白细胞、单核细胞和淋巴细胞)迁移进入腹膜的能力。因此，表明本发明的化合物用于在体内模型中治疗炎性疾病。
实施例14(体内试验)以下的试验可以与Campbell，E.M.等，J.Immunol.(1998)，Vol.161，No.12，p.7047-7053所述的类似方式进行。
所述试验利用以在完全Freund助剂中的可溶蟑螂抗原腹膜内敏化CBA/J小鼠。所述试验在每组/时间点使用6-8只动物，包括一组对照组。14天后，再次通过鼻内给予可溶蟑螂抗原，随后在3-5天后通过气管内注射蟑螂抗原来敏化小鼠。可以在初期后48小时对小鼠进行第二次气管内攻击。在最后的攻击前，过敏的动物接触3个剂量之一的本发明化合物。在攻击后8和24小时，检查小鼠的气道反应过度，并在支气管灌洗液(BAL)和组织部分监测白细胞亚组的累积。在气道内和气道周围发现相当数量的炎症，包括嗜酸性细胞时进行第二次攻击。此方案代表慢性哮喘发生的情况。此慢性阶段反应更为严重，具有明显更高水平的白细胞渗透和数量的协同增加以及嗜酸性细胞活化。这种炎症依赖TH2型免疫反应。这种分析允许鉴定本发明化合物是否可以减轻反应，即白细胞迁移和临床相关的气道生理。
除了以上的分析之外，可以用多种从研究中收集的样品，包括BAL液和肺组织进行进一步分析以确定本发明化合物减轻反应的方式。具体而言，可以分析BAL液体和肺组织匀浆中的细胞因子(IL-4、IL-5、IL10、IL-13、IL-18、TNF、IFN等)水平(参见Wu，W.等，Journalof Clinical Investigation(2000)，Vol.105，pp.1455-1463)。
动物从The Jackson Laboratory，(Bar Harbor，ME)或Charles RiverBreeding Laboratories(Wilmington，MA)购进雌性C57/BL6小鼠，并保持在标准的不含病原体的条件下。除非另外指出，所有的材料购自Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)。
气道反应的敏化和诱导在第0天用在IFA中的10μg蟑螂过敏原(Bayer)使正常C57/BL6小鼠发生免疫。为了将反应局限于肺，在第14天鼻内给予小鼠在10μl稀释液中的10μg蟑螂过敏原。根据组织学检查，此最初的鼻内过敏原诱导少量细胞渗透进入小鼠的肺。然后在6天后(下文称为主要攻击反应)气管内给予小鼠在50μl无菌PBS中的10μg蟑螂过敏原或单独的PBS(赋形剂)。对赋形剂对照组和蟑螂过敏原攻击的小鼠的白细胞恢复程度进行组织学检查。仅蟑螂过敏原攻击的小鼠表现出显著的炎性反应，包括单核细胞和嗜酸性细胞渗透。给某些小鼠第二次气管内注射蟑螂过敏原(10μg，50μL)或稀释液对照组，然后分析(第二再攻击反应)。在单独的研究中，通过在每次过敏原攻击之前1小时给予敏化小鼠腹膜内剂量的抗体(0.5mL，106/mL滴定量)来评价MIP-1α和抗鼠嗜酸性细胞活化趋化因子多克隆抗体对蟑螂过敏原诱导的反应的作用。正常兔血清(NRS)用作对照。多克隆抗体先前已表明在体内阻断鼠嗜酸性细胞的趋化性。
气道机能亢进的测定使用先前在Lukacs，N.W.等，J.Immunol.(1992)，Vol.13，pp.501中所述的特别为低潮气量设计的Buxco小鼠体积描记器(Buxco)测定气道机能亢进。简言之，用戊巴比妥钠麻醉待测试的小鼠，并通过具有18-规格金属管的气管进行培养。然后用Harvard泵通风器(潮气量＝0.4mL，频率＝120次呼吸/分钟，正末端补偿压2.5-3.0cm H2O)给小鼠通风，并在尾静脉内插入27-规格针以注射醋甲胆碱攻击物。密闭体积描记器并通过计算机监测读数。由于盒是一个封闭的系统，肺体积的变化表现为盒压力(Pbox)的变化，通过差示传感器测定这种压力变化。系统用递送已知2mL体积的注射器校准。第二传感器用于测定在气管开处压力变化(Paw)，此压力变化参照盒体(即胸膜压力，用于测定透过肺的压力(Ptp＝Paw-Pbox)。在20cm H2O的恒定压力下校准气管传感器。由Buxco软件，通过在体积曲线上的二个时间点将压力的变化(Ptp)除以流量(F)的变化来计算阻抗(δPtp/δF；单位＝cmH2O/mL/s)，所述计算以吸气体积的百分率为基础。一旦小鼠钩住盒，则在获取读数之前对其通风5分钟。一旦基线水平稳定并获得最初读数，则通过尾静脉插入的导管给予醋甲胆碱攻击。在确定剂量-反应曲线(0.001 to 0.5mg)之后，选择最佳剂量(0.1mg醋甲胆碱)用于此研究全部剩余实验部分。在醋甲胆碱攻击之后，监测反应并将最大气道阻抗记录为气道机能亢进的测定值。
本发明的化合物在以上试验中测试时表现出降低哮喘动物模型的气道阻抗的能力。
虽然参照特定的实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应该理解可以在不背离本发明的真实精神和范围的情况下完成多种修改，并可以取代等同物。此外，可以完成多种改型来使特定的情况、材料、物质组成、处理、处理步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这些改型意在所附的权利要求的保护范围之内。
权利要求
1.式(I)或式(II)的化合物 其中各个R1、R2和R3独立地为卤素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t为1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成选自以下的单环杂环结构 或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成以下双环杂环结构 (其中q为0-3，p为1-4，而各个R15为氢、烷基、芳烷基或芳基)；各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各个R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各个R7独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基；且R14为烷基、芳基或芳烷基；所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物，或为其药学可接受的盐。
2.选自式(I)的权利要求1的化合物 其中R1、R2和R3各自独立地为卤素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为卤素、-OR6或-SR6；R4为-R9-O-R10-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R9为直接键或者直链或支链亚烷基链；R10为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；且R11为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
4.权利要求3的化合物，其中R1、R2和R3各自为-OR6；R4为-R9-O-R10-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R9为直接键；R10为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或直链或支链亚炔基链；且R11为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
5.权利要求4的化合物，所述化合物选自以下(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯；和(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂-7，9，11，13-十六碳四烯酸。
6.选自式(II)的权利要求1的化合物 其中R1、R2和R3各自独立地为卤素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为卤素、-OR6或-SR6；R4为-R9-O-R10-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R9为直接键或者直链或支链亚烷基链；R10为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；且R11为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
8.权利要求7的化合物，其中R1、R2和R3各自为-OR6；R4为-R9-O-R10-R11；R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素和卤代烷氧基)；R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；各个R7独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；R9为直接键；R10为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或直链或支链亚炔基链；且R11为-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
9.选自以下的权利要求8的化合物(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；和(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羟基-3-氧杂十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
10.一种用于治疗哺乳动物的炎性或自体免疫疾病的药物组合物，所述组合物包含一种或多种药学可接受的赋形剂和治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物 其中各个R1、R2和R3独立地为卤素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t为1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成选自以下的单环杂环结构 或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成以下双环杂环结构 (其中q为0-3，p为1-4，而各个R15为氢、烷基、芳烷基或芳基)；各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各个R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各个R7独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基；且R14为烷基、芳基或芳烷基；所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物，或为其药学可接受的盐。
11.权利要求10的药物组合物，其中该哺乳动物为人。
12.一种用于治疗哺乳动物的肺或呼吸道炎症的药物组合物，其中该组合物包含一种或多种药学可接受的赋形剂和治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物 其中各个R1、R2和R3独立地为卤素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t为1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成选自以下的单环杂环结构 或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成以下双环杂环结构 (其中q为0-3，p为1-4且各个R15为氢、烷基、芳烷基或芳基)；各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各个R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各个R7独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基；且R14为烷基、芳基或芳烷基；所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物，或为其药学可接受的盐。
13.权利要求12的药物组合物，其中该哺乳动物为人。
14.一种治疗哺乳动物的炎性或自体免疫疾病的方法，其中该方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式(I)或(II)的化合物 其中各个R1、R2和R3独立地为卤素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t为1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成选自以下的单环杂环结构 或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成以下双环杂环结构 (其中q为0-3，p为1-4且各个R15为氢、烷基、芳烷基或芳基)；各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各个R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各个R7独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基；且R14为烷基、芳基或芳烷基；所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物，或为其药学可接受的盐。
15.权利要求14的方法，其中该哺乳动物为人。
16.权利要求15的方法，其中该炎性或自体免疫疾病选自以下变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、化学和非特定刺激性接触性皮炎、荨麻疹、特应性皮炎、银屑病、急性心肌缺血和梗死形成、急性出血性或缺血性中风、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮、急性和慢性器官移植排斥、移植动脉硬化和纤维化、高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、危急性腿缺血、外周动脉闭塞性疾病、雷诺氏综合征、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病和糖尿病性视网膜病变、延时的中风神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病、良性前列腺增生、白血病、lmphoma、前列腺癌、乳癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头和颈肿瘤和结肠直肠癌。
17.一种治疗哺乳动物的肺或呼吸道炎症的方法，其中该方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物 其中各个R1、R2和R3独立地为卤素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t为1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成选自以下的单环杂环结构 或者R1和R2与它们所连接于的碳一起形成以下双环杂环结构 (其中q为0-3，p为1-4且各个R15为氢、烷基、芳烷基或芳基)；各个R4为-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t为0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；各个R5为芳基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；各个R6独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各个R7独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；R8独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各个R9独立地为直接键或者直链或支链亚烷基链；各个R10独立地为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链、直链或支链亚炔基链或环亚烷基；各个R11独立地为-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12为芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基)；R13为支链亚烷基链、直链或支链亚链烯基链或环亚烷基；且R14为烷基、芳基或芳烷基；所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物；或者为其环糊精包合物，或为其药学可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中该哺乳动物为人。
全文摘要
本发明涉及下式(I)和(II)的脂氧素A
文档编号C07C229/12GK1612852SQ02826853
公开日2005年5月4日 申请日期2002年11月5日 优先权日2001年11月6日
发明者约翰·G.·鲍曼, 威廉·J.·吉尔福德, 约翰·F.·帕金森, 维尔纳·斯库巴尔拉, 巴布·苏布拉曼亚姆 申请人:舍林股份公司